Почему так трудно остановить людей, умирающих от укуса змеи?

Двадцатилетний Мамаду лежит на металлической койке с полузакрытыми глазами и частым дыханием. У его постели сидит его босс, обмахивая его веером.

Мамаду – пастух. Он целыми днями проводит скот по большим открытым полям. Несколько дней назад, выспавшись на открытом воздухе с коровами, он готовился завершить свой обычный маршрут, когда внезапная боль в ноге застала его врасплох. Его укусила змея.

И не просто змеей: Echis ocellatus , ковровой гадюкой из Западной Африки. Он несет ответственность за тысячи ядовитых укусов каждый год и, как считается, убивает больше людей в Африке, чем любой другой вид.

Мамаду сначала отправили в местный медицинский центр, но там не смогли оказать ему необходимую помощь. Затем его доставили в региональную больницу в Сокоде, втором по величине городе Того. Чтобы добраться сюда, ему пришлось проехать более 100 км. Его укусили пять дней назад.

История Мамадо не редкость, и он не единственная жертва укуса змеи в палате. Еще четыре человека были госпитализированы на этой неделе в Сокоде, и эта больница является лишь одним из нескольких медицинских центров в регионе, которые занимаются лечением укусов змей.

Ежегодно ядовитые змеи кусают 2,7 миллиона человек во всем мире и около 100 000 умирают. Большинство жертв, таких как Мамаду, живут в бедных, сельских и политически маргинализированных общинах. Данные из Африки разрознены, но последние данные показывают, что только в Африке к югу от Сахары от змеиного укуса ежегодно умирает до 20 000 человек.

В 2017 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), наконец, признала проблему, классифицировав укус ядовитой змеи как забытое тропическое заболевание. Это привело к возобновлению дискуссий о единственном доступном в настоящее время конкретном лечении – противоядии .

При надлежащем производстве, распространении и применении противоядие спасает жизни. Но прямо сейчас мир производит меньше половины того, что ему нужно. Противоядие изготавливается с использованием техники, которой более века, и нет никаких общих стандартов для измерения его безопасности или эффективности, что приводит к высокому риску побочных реакций. А для более чем 40 процентов видов змей в мире нет никакого противоядия.

Даже когда противоядие действительно существует, оно часто не достигает людей, которые в нем нуждаются. Нестабильные рынки привели к росту затрат, что привело к появлению более дешевых и некачественных средств лечения. С их неоднородной эффективностью и опасными побочными эффектами они вообще удерживают людей в странах с низким уровнем дохода от обращения за лечением. Падение спроса делает противоядие еще более дорогим.

Короче говоря, противоядие – это катастрофа. Укус змеи должен быть излечимым заболеванием. Напротив, по словам бывшего генерального секретаря ООН Кофи Аннана, он остается «крупнейшим кризисом общественного здравоохранения, о котором вы никогда не слышали».

Там, где живут змеи, тепло. Воздух в герпетарии влажный, а на стенах выцветшие плакаты подводят итоги истории производства противоядия. Утро подходит к концу, и в прозрачных коробках, аккуратно сложенных друг на друга, 163 змеи 49 различных видов ждут, чтобы их накормить.

Эти рептилии, обитающие здесь, в центре исследований и вмешательств в отношении укусов змей Ливерпульской школы тропической медицины, составляют самую большую и разнообразную коллекцию ядовитых змей в Великобритании. Их работа – поставлять яд производителям противоядия и помогать находить новые способы лечения укусов змей.

Сегодня настала очередь черной мамбы «доить», то есть извлекать из нее яд.

Пол Роули – ведущий герпетолог команды, эксперт в области обращения со змеями и их содержания. Медленно он открывает коробку, чтобы выпустить мамбу. Из-за большого стеклянного окна я слежу за его осторожными, неторопливыми движениями, когда он обращается со змеей. Впечатляет, пара метров в длину. Трудно сказать, коричневый он или серый, но он точно не черный. Змея получила свое название от цвета внутренней части ее рта.

Несмотря на свою длину, черная мамба движется на удивление быстро. Роули и его помощник должны работать вместе, чтобы сдержать его, пригвоздив животное к столу. Крепко держась за голову, они массируют ее ядовитые железы, чтобы извлечь яд, когда змея кусает небольшой контейнер, покрытый пищевой пленкой. Весь процесс занимает менее пяти минут.

«Большинство змей инстинктивно кусаются, как только им что-то преподносят», – говорит Ник Кейсвелл, научный сотрудник центра. «Как только вы поднесете голову змеи к чашке Петри, обычно она тут же укусит, и вы тоже получите яд. Но количество яда, которое вы получите в конкретный день, зависит от вас».

Доение змеи – первый шаг в создании противоядия. Этому процессу более 120 лет, и за это время он очень мало изменился. Вы вводите небольшие нетоксичные дозы яда животному – обычно лошади или овце – для стимуляции иммунного ответа. Затем животное начинает вырабатывать антитела против токсинов яда, и вы берете часть его крови. Наконец, вы выделяете и очищаете эти антитела и превращаете их в стабильный раствор, который можно вводить пациентам в виде инъекций.

Это может показаться простым, но это не так. Поскольку противоядие состоит из животных антител и чужеродных белков, оно может вызывать побочные реакции в организме человека, особенно если вы недостаточно хорошо очистите его. Побочные эффекты варьируются от сыпи, тошноты и головных болей до анафилактического шока в редких случаях.

Яды также сложно лечить. Они состоят из сотен различных токсинов, свойства и взаимодействие которых до сих пор полностью не изучены. Комбинации токсинов и их эффекты широко варьируются от вида к виду.

Вообще говоря, есть два основных семейства ядовитых змей: гадюки (такие как ковровая гадюка из Западной Африки) и хрящие змеи (такие как черная мамба). В зависимости от типа змеи токсины, содержащиеся в яде, могут вызывать различные проблемы, такие как повреждение нервной системы (чаще связанное с тупыми змеями) и кровотечение (чаще встречается у гадюк), а также опухоль и разрушение тканей место укуса. В одном яде разные токсины могут создавать разные проблемы.

Это разнообразие означает, что разработка эффективных противоядий затруднена. Противоядие, изготовленное с использованием ядов, извлеченных из змей в одном месте, не будет иметь применения в другом – и тем не менее многие попадают не на те рынки. Например, индийское противоядие, изготовленное с использованием местных видов, обычно встречается по всей Африке, хотя там не действует.

И даже если подходящее противоядие доступно, сопоставить его с конкретным укусом змеи сложно.

«По крайней мере, в половине случаев змея не видна пациенту», – говорит Ахилле Масугбоджи, президент Африканского общества веномологов. «Даже если у нас есть змея, навыки ее определения крайне низки в регионах, где случаются укусы».

Однако можно изготовить противоядие, которое будет действовать против более чем одного типа змей – путем иммунизации лошадей или овец ядом нескольких видов из региона. Но у этого «полиспецифического» противоядия есть свои ограничения.

Во всех противоядиях относительно немного антител, вырабатываемых овцами или лошадьми, на самом деле специфичны к токсинам яда – исследования показывают, что где-то от 5 до 36 процентов. В полиспецифическом противоядии этот показатель становится еще ниже. «Вы получаете смесь антител, направленных против различных ядов и токсинов, и вас укусила только одна змея», – говорит Кейсвелл. «Это означает, что лишь небольшая часть антител в этом продукте на самом деле направлена ​​против змеи, которая вас укусила».

По его словам, в результате врачи, применяющие полиспецифическое противоядие, должны использовать более высокие дозы. Это увеличивает стоимость лечения. Это также делает его менее безопасным для пациента, поскольку повышает риск побочных эффектов.

В небольших сельских больницах опасения по поводу побочных эффектов могут заставить врачей опасаться введения более одного флакона противоядия. В случае с Мамаду его направили к Сокоде после того, как ему дали противоядие, чтобы он мог получить более качественное последующее лечение в отношении потенциальных побочных эффектов, а также лучшее лечение осложнений от укуса.

Для врачей может быть сложно найти баланс без надлежащей подготовки. Дайте слишком много противоядия, и вы рискуете побочными эффектами. Дайте слишком мало или слишком поздно, и это не сработает.

В префектуре Данкпен на севере Того, недалеко от границы с Буркина-Фасо, на многие мили тянутся зеленые поля ямса. Сезон дождей быстро приближается, и десятки молодых людей уже усердно работают, собирая клубни с бурой земли. На обочине дороги женщины продают сыры и манго, сложенные в корзины.

В этой области большинство людей работают в сельском хозяйстве и наиболее подвержены укусам змей. Они также одни из наименее в состоянии позволить себе лечение. В Того, как и во многих странах Африки к югу от Сахары, люди должны оплачивать медицинское обслуживание из собственного кармана. Для многих сельских рабочих цена слишком высока. Около половины домохозяйств страны живут за чертой бедности, особенно в сельской местности.

Когда дело доходит до укуса змей, в стране дела обстоят по крайней мере лучше, чем в некоторых других странах – правительство недавно субсидировало противоядие. Испанская компания Inosan Biopharma также пожертвовала 8000 флаконов противоядия, которые люди смогут получить бесплатно в течение следующего года. Однако пациенты по-прежнему должны платить за свое пребывание в больнице и за другие лекарства, которые могут им понадобиться в ходе лечения. А в небольших медицинских центрах противоядие – бесплатное или иное – не всегда доступно.

Субботним вечером в больнице Данкпен медсестра Амандин Нассимарти – единственный дежурный. Она ухаживает за 25-летним Мишелем, которого пять дней назад укусила ковровая гадюка во время уборки ямса. Свернувшись калачиком на кровати, его руки и ноги покрыты тонкими корками засохшей грязи – лечение, которое он получил от местного традиционного целителя.

У Мишеля остановилось кровотечение, но он все еще слаб. Тем не менее, его родственники просят больницу отпустить его. Когда они принесли его через несколько дней после укуса, неспособного говорить или глотать из-за опухоли и кровотечения изо рта, противоядия для него не осталось. Им пришлось ехать на мотоциклах в ближайший город, чтобы купить две дозы по 37 000 франков каждая (62 доллара США). Законная минимальная заработная плата в стране составляет 35 000 франков в месяц.

«Мы дали ему две дозы противоядия, но после этого у семьи не было средств, чтобы сделать больше», – говорит Нассимарти. «Его родители сейчас просят уйти. Пациенты понимают, что им следует остаться, но они не могут заплатить, и часто на следующий день я приезжаю, а они уже уходят с постели».

Того – не единственная страна, где это происходит. Цена противоядия может варьироваться в зависимости от продукта, но обычно она слишком высока для семей из стран с низким уровнем дохода. Сообщается, что в Индии лечение укуса змеи может стоить до 350 000 рупий, тогда как в 2015/16 году в среднем фермер зарабатывал чуть более 8 000 рупий в месяц. Когда кого-то укусили, членам семьи часто приходится продавать некоторые из своих самых ценных вещей, в том числе крупный рогатый скот и инструменты, чтобы оплатить долгую поездку в больницу и лечение.

И стоимость не всегда заканчивается. Выжившие после укуса змеи, которые часто являются основными кормильцами для своих семей, могут после этого оказаться не в состоянии работать. Семья, которая платит за противоядие, может в конечном итоге столкнуться с экономическим разорением и поэтому может избежать лечения в будущем.

«Если сельский пастух или фермер потеряет ногу, они могут выжить, но станут обузой для своих семей», – говорит Ник Браун, медицинский директор MicroPharm, британского производителя противоядия. «Это невидимая жертва, о которой люди просто не подозревают».

Это замкнутый круг.

Люди обнаруживают, что они не могут получить эффективное лечение от змеиного укуса, потому что противоядие становится недоступным из-за проблем с ценой или распространением, или из-за того, что им было введено менее эффективное противоядие, или из-за того, что их лечение было проведено неправильно или слишком долго после того, как они был укушен.

Это приводит к тому, что люди перестают обращаться за лечением, а правительства перестают финансировать его, снижая спрос и вынуждая производителей повышать цены. Это, в свою очередь, приводит к наводнению рынка более дешевыми, менее безопасными и менее эффективными продуктами, с которыми производители качественных средств лечения вынуждены конкурировать или вообще уходить с рынка.

Так случилось с Fav-Afrique, одним из лучших полиспецифических противоядий в Африке. Его производитель, Sanofi Pasteur, решил прекратить производство, потому что он не мог конкурировать по стоимости с конкурирующими продуктами. Санофи выпустила последнюю партию в 2014 году, которую можно было использовать до истечения срока годности в июне 2016 года; с этого момента потребуется новый производитель. Только в январе 2018 года, через 18 месяцев после истечения срока действия последней партии, MicroPharm объявила о переходе к производству.

В основе этого лежит самая большая и, возможно, самая сложная проблема, которую необходимо решить: полное отсутствие доверия к противоядной терапии.

«Когда у медсестер и медицинских центров нет подходящего противоядия – или вообще нет – каждый раз, когда случается укус змеи, это еще больше стигматизирует эту некомпетентность. Люди в конечном итоге считают, что врачи ничего не могут сделать», – говорит Акилле Массугбоджи . «Отсутствует доверие, что приводит к тому, что люди массово откладывают обращение в медицинские учреждения».

Многие пациенты неохотно попадают в больницу через несколько дней после укуса, когда они слишком больны, чтобы их лечить должным образом. Когда врачи не могут им помочь, это укрепляет идею о том, что они должны сначала искать традиционных целителей. Но чем дольше люди ждут, чтобы получить противоядие, тем меньше пользы они получают.

Однако исключение традиционных целителей из терапевтического пути пациента не может быть решением.

В городе Атакпаме, на юге центральной части Того, традиционный целитель сидит на обочине дороги, в нескольких минутах от местной больницы. На большом белом листе, обвязанном вокруг двух деревянных шестов, маленькие раскрашенные значки показывают различные недуги, которые он предлагает лечить. Привлекающая внимание зеленая змея сидит в верхнем левом углу.

Сидя на скамейке, спрятанной за простыней, старик отказывается назвать свое имя. Но он очень хочет показать растения, а также высохшие змеиные головы и шкуры, которые он хранит в коробках, которые являются частью его терапевтических инструментов. Постепенно вокруг него образуется небольшая толпа, желающая услышать его слова.

Отношения между традиционными целителями и их сообществами глубоко основаны на доверии, и это имеет решающее значение в контексте змеиного укуса. Во многих африканских культурах укус змеи считается чем-то не совсем естественным. Иногда люди верят, что это проклятие.

«Существует целое представление о змеях, что означает, что люди, как правило, сначала идут к человеку, который не только лечит физические симптомы, но и занимается духовными аспектами, связанными со змеиным укусом», – объясняет Массугбоджи.

Поэтому маловероятно, что люди вдруг обойдут своего традиционного целителя и сразу попадут в больницу. Масугбоджи считает, что работа с целителями является ключевым моментом – по крайней мере, обучая их избегать действий, которые могут ухудшить укус, и заставляя их раньше перенаправлять пациентов в медицинские центры.

Однако восстановить доверие между пациентами и врачами и побудить людей искать противоядие в больнице возможно только в том случае, если сами медицинские работники будут иметь правильные представления о противоядии.

Жан-Филипп Шиппо, директор по исследованиям Французского института исследований развития, слишком хорошо это знает. Он десятилетиями работал в Африке над укусами змей. Он приехал в северный тоголезский город Кара, чтобы поговорить со специалистами в области здравоохранения о своем опыте и поделиться своими рекомендациями о том, как лучше всего лечить укус змеи.

Большая часть Того находится в сельской местности, и многие участники регулярно видят жертв укусов змей, но никогда не знают, как реагировать.

Шарль Салоу (некоторые имена изменены), педиатр с юга страны, является одним из них. Он очень встревожен смертью 15-летнего мальчика под его надзором на прошлой неделе.

Мальчика привела монахиня, которая оплатила его лечение. Боясь возможных побочных эффектов, Салоу поступил так, как его учили, дав только одну дозу противоядия, даже когда симптомы у мальчика не исчезли. Этого было недостаточно, чтобы произвести эффект. Состояние мальчика ухудшилось, и он умер.

Чиппо часто сталкивается с неправильными представлениями о безопасности противоядия среди медицинских работников. «Они либо считают, что это опасный продукт, которым трудно управлять, либо что это чудо-продукт, способный решить все», – говорит он. «Но это не так. Противоядие предназначено для выведения яда из организма, а не для лечения возникающих осложнений».

Жертвы змеиного укуса не только должны получать адекватное противоядие, но им также могут потребоваться другие лекарства, чтобы помочь с любыми сохраняющимися симптомами. Проблема в том, что мало что известно о отдаленных осложнениях отравления змеями. Например, внутреннее кровотечение все еще может происходить через несколько дней после введения противоядия.

Но даже если некоторые результаты невозможно предсказать или даже обработать, базовая подготовка, такая как у Шиппо, имеет решающее значение.

«Если бы я прошел эту подготовку до прибытия этого пациента, я мог бы спасти его», – говорит Салоу. «Мне больно, когда я говорю себе это».

Вернувшись в Сокоде, Мамаду становится все слабее с каждой минутой. Он страдает тяжелой анемией, но в больнице нет необходимых ему продуктов крови. Через неделю после укуса вряд ли поможет еще большее количество противоядия. Врачи даже не уверены, продолжает ли он внутреннее кровотечение или могут внезапно появиться другие проблемы, ухудшающие его состояние.

В Ливерпуле Ник Кейсвелл и его команда работают над созданием более безопасных и эффективных типов противоядия – продуктов, более специфичных для ядов, с которыми сталкиваются врачи в Того и других странах Африки.

Команда исследовала яды 22 важных с медицинской точки зрения видов из Африки к югу от Сахары, чтобы изучить содержащиеся в них специфические токсины. Они пытаются понять, почему белковый состав яда настолько разнообразен, и как и почему он различается между родственными видами.

В Техническом университете Дании доцент Андреас Хугард Лаустсен и его коллеги также изучают подходы, специфичные для токсинов. Вместе с ливерпульской группой они являются одной из немногих команд, исследующих новый тип противоядия, состоящий из смесей человеческих моноклональных антител, выращенных в лаборатории.

Создание коктейлей из человеческих антител – идея, которая в настоящее время вызывает большой интерес. Используемые антитела будут тщательно отобраны, чтобы они были высокоспецифичными по отношению к важным токсинам и выводили их из организма более эффективно, чем традиционные противоядия. Они также должны быть безопаснее в использовании, чем антитела животных.

В 2018 году датская команда была первой, кто описал успешное использование человеческих моноклональных антител против токсинов змеиного яда в исследовании, опубликованном в Nature Communications . В своих исследованиях ученые использовали яд черной мамбы, который затем разделили на различные компоненты, выделив и проанализировав токсины.

Затем они использовали метод in vitro, называемый фаговым дисплеем, чтобы определить, какие типы моноклональных антител лучше всего работают против токсинов яда. В итоге они получили коктейль из трех человеческих моноклональных антител. Когда они проверили его против всего яда черной мамбы на мышах, коктейль остановил действие яда.

В другом месте Мэтт Левин и его команда из Ophirex, калифорнийского фармацевтического стартапа, исследуют небольшую молекулу под названием вареспладиб. Он работает, присоединяясь к набору ферментов, которые являются основным общим компонентом змеиного яда, останавливая их работу и предотвращая паралич, кровотечение и разрушение мышц, которые они обычно вызывают. Поскольку молекулы вареспладиба настолько малы, они могут работать против яда в тканях организма, до которых не может добраться противоядие.

Команда тестирует вареспладиб отдельно и вместе с противоядием, чтобы увидеть, смогут ли они найти лучший способ его использования. Они думают, что это могло бы сработать как самостоятельное лечение в полевых условиях, которое можно было бы назначать пациентам сразу после укуса, чтобы дать им больше времени, чтобы добраться до больницы. Они добились определенного успеха, применив это лекарство, чтобы обратить вспять симптомы змеиного укуса у некоторых животных, таких как мыши и свиньи . Сейчас они планируют клинические испытания.

Все эти инновационные исследования, хотя и многообещающие, потребуют времени, чтобы выйти за пределы лаборатории и попасть в руки тех, кто в них нуждается. «Инновации очень важны, но я думаю, что очень важно уравновесить их с тем фактом, что люди умирают прямо здесь и сейчас сегодня», – говорит Дэвид Уильямс, глава австралийского исследовательского подразделения Venom в Мельбурнском университете и председатель ВОЗ. Рабочая группа по борьбе с укусом змеи.

«Противоядие, которое у нас уже есть, если оно будет очищено и произведено с соблюдением надлежащей производственной практики, может быть абсолютно спасительным, – говорит Уильямс. «Это может изменить мир к лучшему, если вернуть человека к нормальной здоровой жизни так быстро и легко, насколько это возможно, с наименьшими затратами».

Таким образом, в ближайшие годы первоочередными задачами будут улучшение уже имеющихся у нас методов лечения, в том числе способов их изготовления, а также облегчение для людей получения продуктов, уже зарекомендовавших себя.

Чтобы помочь, ВОЗ в настоящее время тестирует качество противоядия во всем мире в рамках схемы «предварительной квалификации». Эта система давно используется для оценки и поддержания качества других лекарств.

«Я думаю, что предварительная квалификация изменит правила игры», – говорит Ян Кэмерон, генеральный директор MicroPharm. «Это вселит в африканские правительства уверенность в том, что они покупают продукты с минимальными стандартами, что вытеснит с рынка другие продукты, являющиеся частью проблемы».

Через несколько дней после моего визита в Сокоде Мамаду умер, вероятно, от внутреннего кровотечения, вызванного ядом.

Его случай – яркое напоминание о том, что одного противоядия недостаточно для решения проблемы змеиного укуса. Время, которое потребовалось Мамаду, чтобы получить помощь, и осложнения, которые он перенес, несмотря на то, что он получил противоядие, ясно показывают, что необходимы дополнительные исследования и улучшение системы обучения и здравоохранения.

Это признается в стратегии ВОЗ по борьбе с вредителями, опубликованной в мае 2019 года. Он продвигает безопасные, эффективные и доступные методы лечения, но подчеркивает, что лечение будет иметь наилучший эффект только в том случае, если системы здравоохранения будут улучшены и сообщества будут взаимодействовать с ними. Только тогда, когда пациенты сразу обращаются за медицинской помощью, обладая соответствующими знаниями и применяя соответствующие методы лечения, можно наиболее успешно вылечить укус змеи.

Но это возможно.

Амави возвращалась с рынка недалеко от своего дома на северо-западе Того, когда она столкнулась с ковровой гадюкой. Было уже темно, и когда она спешила домой со своими пакетами, она внезапно почувствовала сильную боль от укуса. Подумав, что это укус скорпиона – болезненный, но редко смертельный – она ​​решила немного поспать и подождать следующего дня, прежде чем обратиться за помощью.

Но ночью она испортилась. У нее пошла кровь изо рта и из ранее нанесенной раны на ноге. Ее семья поняла, что это, должно быть, укус змеи. Утром они срочно доставили ее в местную поликлинику, но противоядия у них не было. Поэтому, не теряя больше времени, она села на заднюю часть мотоцикла своего тестя и поехала в больницу в Канте, что в 50 км. На это ушло два часа.

«Два часа – это много, но это было относительно скоро после укуса», – говорит Чиппо. «Если бы они ждали больше, было бы намного хуже».

Больница, в которую они приехали, небольшая, и у ее персонала мало ресурсов для работы. Но когда приехал Амави, врачи отреагировали быстро. Их реакция в сочетании с качественным противоядием, подаренным Инозаном, спасла Амави жизнь.

Оставьте комментарий