Местоположение мутации – ключ к прогнозу

Местоположение мутации - ключ к прогнозу

Три наиболее важных фактора в сфере недвижимости – это местоположение, местоположение, местоположение, и то же самое можно сказать и о мутациях в гене MECP2, говорят исследователи из Медицинского колледжа Бейлора и Института неврологических исследований Яна и Дэна Дунканов (NRI) в Детском Техасе. Больница в отчете в журнале Cell.

"Когда происходит мутация, это может повлиять на тяжесть симптомов заболевания," сказал доктор. Худа Зогби, профессор молекулярной генетики и генетики человека в BCM и директор NRI. Зогби, автор-корреспондент отчета, обнаружил ген MECP2 в 1999 году и подтвердил, что дефицит этого белка вызывает синдром Ретта, послеродовое генетическое заболевание, которое в основном поражает девочек.

В исследовании она и ее коллеги опирались на данные редких пациентов мужского пола с нарушениями в MECP2, которые показали, что на тяжесть симптомов может влиять расположение мутации гена. Несколько мальчиков с этим расстройством попали в две широкие категории: те, кто перенес тяжелое заболевание мозга и умер в возрасте до 4 лет, и те, кто жил десятилетиями с симптомами, аналогичными симптомам Ретта, или задержкой в ​​развитии и другими расстройствами, аналогичными тем, которые наблюдаются при аутизме.

Глядя на расположение мутаций у мальчиков, они предположили, что существует четкое различие в симптомах, наблюдаемых у мальчиков, у которых были мутации в аминокислоте 270 в белке, и у тех, у кого были мутации лишь немного дальше, в аминокислоте 273. Белок усечен или короче у тех, у кого есть мутация аминокислоты 270, чем у белков с мутацией в аминокислоте 273.

После того, как Стивен Бейкер, аспирант программы по биологии развития в BCM, создал и охарактеризовал мышей с мутациями в двух участках белка, он обнаружил, что мыши с мутациями по аминокислоте 273 жили дольше и у них развились симптомы позже, чем у мышей. мыши, у которых были мутации по аминокислоте 270, или мыши, у которых все вместе отсутствовал белок MeCP2 (нокаут-мыши).

Одна из причин различий может заключаться в том, что мутация в аминокислоте 270 нарушает ключевую топологическую характеристику ДНК – домен AT-Hook, который является ДНК-связывающим мотивом. Нарушая этот домен, мутация может повлиять на способ связывания белка с ДНК и сделать уже усеченный белок гораздо менее эффективным.

"Участие пациентов и их семей с исследователями Rett действительно помогло нам выявить области MeCP2, которые имеют решающее значение для его функции," сказал Бейкер, который также является М.D./ Ph.D. студент программы обучения студентов-медиков BCM.

Исследователи предлагают модель этого связывания ДНК, в которой MeCP2 связывается с участками генома. В некоторых местах, где это происходит, белок манипулирует структурой ближайшего хроматина.

"Мы думаем, что одна из функций MeCP2 (белка, связанного с геном) заключается в изменении архитектуры хроматина (массы белков и ДНК, обнаруженных в ядре клетки)," – сказал Зогби, который также является исследователем Медицинского института Говарда Хьюза.

Бейкер сказал, "Представление о MeCP2 как об архитектурном факторе хроматина возникло в результате совместных усилий многих лабораторий. Понимание того, как MeCP2 изменяет структуру хроматина, в конечном итоге позволит нам понять, почему это так важно для здоровья нейронов."

В этой работе принимали участие и Лин Чен, и Анджела Доун Уилкинс, и Пэн Ю, и Оливье Личтарж, все из BCM.

KRISTMAS.RU