Почему одни нейроны дегенерируют и умирают при болезни Альцгеймера, а другие – нет?

В мозгу человека с болезнью Альцгеймера нейроны дегенерируют и умирают, медленно устраняя воспоминания и когнитивные навыки. Однако не все нейроны подвергаются одинаковому воздействию. Некоторые типы нейронов в определенных областях мозга более восприимчивы, и даже среди этих подтипов – загадочным образом – некоторые погибают, а некоторые нет.

Исследователи из институтов Гладстона обнаружили молекулярные ключи к разгадке, которые помогают объяснить, что делает одни нейроны более восприимчивыми, чем другие, к болезни Альцгеймера. В исследовании, опубликованном в журнале Nature Neuroscience, ученые представляют доказательства того, что нейроны с высоким уровнем белка аполипопротеина E (апоЕ) более чувствительны к дегенерации, и что эта восприимчивость связана с регуляцией апоЕ молекул иммунного ответа в нейронах.

"Такая связь установлена ​​впервые, что весьма интересно и может открыть новые пути к разработке методов лечения болезни Альцгеймера," говорит старший исследователь Gladstone Ядун Хуанг, доктор медицины, Ph.D., старший автор исследования.

Поиск ключей путем сравнения отдельных нейронов

ApoE долгое время находился в центре внимания исследований болезни Альцгеймера, потому что люди, несущие ген, продуцирующий определенную форму апоЕ (называемую апоЕ4), имеют более высокий риск развития болезни. Для этого исследования Хуанг и его команда использовали последние достижения в одноклеточном анализе, чтобы изучить потенциальную роль апоЕ в переменной восприимчивости нейронов при болезни Альцгеймера.

В частности, они применили метод, известный как одноядерное секвенирование РНК, которое выявляет степень, в которой различные гены в любой данной клетке экспрессируются и превращаются в РНК, промежуточное звено между генами и белками. Этот подход позволил им сравнить отдельные ячейки внутри одного типа, а также между разными типами ячеек.

Исследователи использовали этот метод для изучения ткани мозга как у здоровых мышей, так и у мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера. Они также проанализировали общедоступные данные о ткани мозга человека – некоторые из здорового мозга, а некоторые с различной степенью болезни Альцгеймера или легкими когнитивными нарушениями.

Как у мышей, так и у людей анализ показал, что нейроны сильно различались по степени экспрессии апоЕ, даже в пределах одного подтипа. Кроме того, количество экспрессии апоЕ было тесно связано с экспрессией генов иммунного ответа, которая также значительно варьировала среди нейронов.

Копнув глубже, исследователи изучили связь между апоЕ и генами иммунного ответа. Они обнаружили, что как в нейронах мыши, так и в нейронах человека высокие уровни апоЕ включали гены основного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I). MHC-I является частью пути, участвующего в устранении избыточных синапсов (связей между нейронами) во время развития мозга, а также может предупреждать иммунную систему о поврежденных нейронах и синапсах во взрослом мозге.

"Это был интригующий ключ к разгадке того, что, контролируя экспрессию MHC-I в нейронах, апоЕ может помочь определить, какой нейрон должен распознаваться и очищаться иммунной системой," говорит Келли Залокусски, доктор философии.D., первый автор исследования и ученый в лаборатории Хуанга в Гладстоне.

Неудачный процесс ведет к прогрессирующему разрушению нейронов

Команда обнаружила, что в ткани головного мозга доля нейронов, экспрессирующих высокие уровни генов апоЕ и MHC-I, колеблется таким образом, чтобы точно соответствовать нейродегенерации и прогрессированию болезни Альцгеймера.

Они наблюдали эту взаимосвязь как на мышиных моделях болезни Альцгеймера, так и в тканях мозга человека на разных стадиях нейродегенерации. Их работа также выявила причинную связь между экспрессией MHC-I, индуцированной апоЕ, и увеличением запутанных агрегатов белка, называемого тау, который является отличительным признаком болезни Альцгеймера и является хорошим предиктором нейродегенерации.

Итак, что означают все эти выводы вместе взятые??

"Мы думаем, что в норме апоЕ включает экспрессию MHC-I в небольшом количестве поврежденных нейронов, чтобы произвести сигналы «съешь меня», которые помечают нейроны для разрушения иммунными клетками," – говорит Хуанг, который также является директором Центра трансляционного развития в Гладстоне, а также профессором неврологии и патологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. "Вы не хотите хранить поврежденные нейроны, потому что они могут выйти из строя и вызвать проблемы."

Но при болезни Альцгеймера ученые считают, что этот нормальный процесс очистки поврежденных нейронов может стать сверхактивным в большем количестве клеток, что приведет к прогрессирующей потере нейронов.

Другими словами, стареющий мозг может столкнуться с факторами стресса, которые увеличивают количество апоЕ в некоторых нейронах по сравнению с нормальным уровнем. Исследование показывает, что нейроны, несущие форму апоЕ, связанную с повышенным риском болезни Альцгеймера, апоЕ4, особенно восприимчивы к этим стрессорам. Этот избыток апоЕ включает экспрессию MHC-I, маркируя эти нейроны для разрушения. Между тем нейроны с более низким уровнем апоЕ остаются невредимыми. Следовательно, этот процесс приводит к селективной нейродегенерации в пределах данного типа нейронов при болезни Альцгеймера, определяемой уровнем апоЕ.

Дальнейшие исследования могут помочь прояснить, как апоЕ и MHC-1 определяют, какие нейроны умирают, а какие выживают при болезни Альцгеймера.

"Дополнительные исследования могут выявить новые потенциальные мишени для лечения, которое может нарушить этот деструктивный процесс при болезни Альцгеймера и, возможно, при других нейродегенеративных расстройствах," говорит Хуанг.

Бумага "Нейрональный ApoE усиливает экспрессию MHC-I, чтобы управлять селективной нейродегенерацией при болезни Альцгеймера" была опубликована в журнале Nature Neuroscience 6 мая 2021 г.

KRISTMAS.RU