В статье, опубликованной сегодня в журнале Molecular Cell, предполагается, что Methyl CpG-связывающий белок 2 (MeCP2) влияет на весь геном в нейронах, а не действует как регулятор конкретных генов. Мутации в MeCP2 вызывают синдром Ретта расстройства аутистического спектра, а также некоторые случаи нейропсихиатрических проблем, включая аутизм, шизофрению и нарушения обучаемости.
Открытие глобального охвата MeCP2 было сделано в лаборатории Адриана Берда, доктора философии.D. Эдинбургского университета. Основополагающий вклад Берда в области синдрома Ретта включает клонирование белка MeCP2 в начале 1990-х годов и резкое изменение тяжелых симптомов у полностью зрелых мышей, модели болезни, опубликованные в Science в 2007 году. Он является доверенным лицом и научным советником Фонда исследований синдрома Ретта, некоммерческой организации, активно занимающейся разработкой методов лечения и лечения синдрома Ретта и связанных с ним расстройств MECP2.
Синдром Ретта поражает почти исключительно маленьких девочек, причем первые симптомы обычно появляются в возрасте до 18 месяцев. Эти дети теряют речь, моторику и функциональное использование рук, и многие страдают судорогами, ортопедическими проблемами и серьезными проблемами пищеварения, дыханием и другими вегетативными нарушениями. Большинство из них доживают до зрелого возраста и нуждаются в полном круглосуточном уходе.
Исторически MeCP2 рассматривался как классический фактор транскрипции, но данные Берда устанавливают MeCP2 как один из наиболее распространенных ядерных белков нейронов, уровень которого в 100-1000 раз выше, чем у типичных факторов транскрипции. Фактически, в ядре почти столько же молекул MeCP2, сколько и нуклеосом, основных повторяющихся структурных единиц хроматина, которые, в свою очередь, составляют хромосомы. Для сравнения: MeCP2 достаточно, чтобы покрыть почти весь геном.
Питер Скин, научный сотрудник лаборатории Bird и первый автор статьи, с помощью иммунопреципитации хроматина и высокопроизводительного секвенирования подтвердил, что это огромное количество MeCP2 тщательно отслеживает паттерн метилирования ДНК клетки. В результате Скин заметил, что большинство областей генома связываются с MeCP2, что ставит под сомнение ранее назначенную роль этого белка как специфичного для мишени фактора транскрипции. Это может объяснить, почему за последнее десятилетие было идентифицировано несколько четких генов-мишеней для MeCP2.
"Мозг содержит много типов нейронов с разными функциями, но, что интересно, характер связывания MeCP2 с хромосомами во всех из них в целом схож. Это повышает вероятность того, что дефект нейронов, вызванный мутациями в этом гене, одинаково влияет на все нейроны. Если действительно существует общий дефект, характерный для многих нейронов, тогда причины синдрома Ретта могут быть менее сложными, чем мы опасались. Теперь эту идею нужно проверить в дальнейшей работе," сказал профессор Берд.
В соответствии с его распределением по всему геному, ученые обнаружили, что MeCP2 глобально влияет на упаковку ДНК в клетке. Гистоны – это белки, которые действуют как катушки, на которые наматывается ДНК. Эта намотка или уплотнение позволяет 1.8 метров ДНК-материала для размещения внутри каждой из наших клеток. Есть два класса гистонов – гистоны ядра и гистоны линкера. Гистоны ядра образуют катушку, вокруг которой наматывается ДНК, напоминая бусинки на нитке. Линкерные гистоны, такие как гистон H1, запечатывают ДНК на катушке, образованной ядерными гистонами. Таким образом, гистоны-линкеры действуют как замок, удерживая ДНК в этой структуре и предотвращая несоответствующий доступ к ДНК вне генов. В отсутствие MeCP2 количество линкерного гистона H1 удваивается, что указывает на попытку компенсировать недостаток MeCP2.
Лаборатория Берда также обнаружила увеличение ацетилирования гистонов в нейронах с дефицитом MeCP2, но не в глии. Эти химические модификации приводят к раскручиванию катушек хроматина и потенциально оставляют ДНК открытой для несоответствующей экспрессии. Это предполагает, что роль MeCP2 заключается в глобальном подавлении генома.
"В соответствии с MeCP2, покрывающим весь геном, мы наблюдали глобальные изменения в составе и активности хроматина. В отсутствие MeCP2 мы обнаружили усиление ложной транскрипции так называемой «мусорной ДНК», которая находится между генами. Это говорит нам о том, что вместо того, чтобы нацеливаться на конкретные гены, MeCP2 функционирует на уровне всего генома и может действовать как сторожевой пёс нейронного генома," сказал Скин.
"RSRT использует два параллельных подхода к вмешательству при синдроме Ретта. Один из них – найти тесты на функцию MeCP2, а затем проверить все, что устраняет дефект. Другой – понять как можно больше о том, что MeCP2 делает в мозге, а затем разработать рациональные методы лечения. Понимание того, что MeCP2 действует глобально, а не как специфичный для гена регулятор, дает нам новый взгляд на молекулярную основу синдрома Ретта, который поможет в разработке лекарств и других методов лечения", комментирует Моника Коэнраадс, исполнительный директор RSRT и родитель ребенка с расстройством.