Мозг людей, живущих с болезнью Альцгеймера, пронизан бляшками: белковые агрегаты, состоящие в основном из бета-амилоида. Несмотря на десятилетия исследований, реальный вклад этих бляшек в процесс заболевания до сих пор не ясен. Исследовательская группа под руководством Барта Де Струпера и Марка Фирса из VIB-KU Leuven Centre for Brain & Disease Research в Лёвене, Бельгия, использовала новаторские технологии для детального изучения того, что происходит в клетках мозга в непосредственной близости от бляшек. Их результаты, опубликованные в престижном журнале Cell, показывают, как разные типы клеток в головном мозге работают вместе, создавая сложный ответ на амилоидные бляшки, который сначала, вероятно, является защитным, но позже повреждает мозг.
Роль амилоидных бляшек в болезни Альцгеймера озадачила ученых с тех пор, как Алоис Альцгеймер впервые описал их в мозгу женщины с начинающейся деменцией. Теперь, более века спустя, мы многое узнали о молекулярных процессах, которые приводят к нейродегенерации и последующей потере памяти, но связь между бляшками и болезненным процессом в головном мозге все еще неоднозначна.
"Амилоидные бляшки могут выступать в качестве триггера или драйвера заболевания, а накопление бета-амилоида в головном мозге, вероятно, инициирует сложный многоклеточный нейродегенеративный процесс," говорит профессор Барт Де Строопер (VIB-KU Leuven). Его команда намеревалась составить карту молекулярных изменений, которые происходят в клетках рядом с амилоидными бляшками.
"Мы использовали новейшие технологии для анализа транскриптомных изменений генома, вызванных амилоидными бляшками в сотнях небольших тканевых доменов," объясняет Марк Фирс, соруководитель исследования. "Таким образом, мы могли бы сгенерировать большой набор данных об изменениях транскрипции, которые происходят в ответ на усиление амилоидной патологии как в мозге мыши, так и человека."
Две сети коэкспрессии
"Мы сосредоточились на транскриптомных изменениях в непосредственной близости от амилоидных бляшек с периметром 50 микрометров," объясняет Вэй-Тинг Чен, постдок команды Де Строопера. На хорошо изученной генетической модели мышей, показывающей амилоидную патологию, ученые идентифицировали две новые сети коэкспрессии генов, которые оказались очень чувствительными к отложению бета-амилоида.
Чен отмечает, "С увеличением отложения бета-амилоида был установлен многоклеточный коэкспрессируемый генный ответ, охватывающий не менее 57 генов, индуцированных бляшками." Эти гены в основном экспрессировались в астроглии и микроглии, двух типах поддерживающих клеток мозга, и не экспрессировались совместно в отсутствие амилоидных бляшек.
"Мы также обнаружили интересные изменения во второй сети, выраженные в основном клетками другого типа, а именно олигодендроцитами," добавляет Эшли Лу, Ph.D. студент в команде. "Эта генная сеть активировалась при легком амилоидном стрессе, но истощалась в микросредах с высоким накоплением амилоида."
"Многие гены в обеих сетях демонстрируют аналогичные изменения в образцах человеческого мозга, что подкрепляет наши наблюдения," добавляет Фирс.
Целевые бляшки
"Наши данные демонстрируют, что амилоидные бляшки не являются невиновными свидетелями болезни, как иногда предполагалось, а на самом деле вызывают сильный и скоординированный ответ всех окружающих типов клеток," говорит Де Строопер.
"Необходима дальнейшая работа, чтобы понять, достаточно ли и когда удаления амилоидных бляшек – например, с помощью терапии антителами, которая в настоящее время разрабатывается для лечения амилоидных бляшек, – чтобы обратить вспять эти продолжающиеся клеточные процессы."
Может ли связывание антител с амилоидными бляшками также модулировать эти глиальные ответы, еще предстоит определить. "В любом случае это усложнило бы интерпретацию результатов клинических испытаний, поскольку эти клеточные эффекты могут различаться между разными антителами," добавляет Де Струпер.