На первый взгляд может показаться, что между синдромом Дауна (DS) и болезнью Альцгеймера (AD), двумя тяжелыми аномалиями головного мозга, мало общего. Синдром Дауна – наследственное заболевание, источник которого давно известен – тройное дублирование хромосомы 21. Напротив, подавляющее большинство случаев болезни Альцгеймера (более 95 процентов) не имеют четкого генетического источника. Напротив, болезнь, которая обычно становится клинически очевидной в конце жизни, вызывается сложной совокупностью факторов. Хотя они были предметом интенсивных исследований более 100 лет, на свет появилось мало окончательных ответов.
В новом исследовании Антонелла Каккамо и ее коллеги изучают ряд критических факторов, которые, по-видимому, связывают эти два заболевания. Текущий проект будет использовать DS как окно в основные механизмы, которые могут вызвать патологию Альцгеймера. Используя этот дополнительный подход, ее 3 доллара.Грант NIH в размере 1 миллиона исследует эффекты критически важного белкового комплекса, известного как mTOR.
В здоровом мозге mTOR участвует в ряде важных физиологических процессов. mTOR – регулятор синтеза и распада белка. Он играет решающую роль в росте клеток, долголетии и формировании цитоскелета, который придает живым клеткам их форму и структуру, а mTOR жизненно важен для поддержания надлежащего энергетического баланса во многих тканях по всему телу. mTOR также участвует в синаптической пластичности, восстановлении нейронов и сохранении памяти.
Каккамо – исследователь из Исследовательского центра нейродегенеративных заболеваний ASU-Banner. Большая часть ее исследований сосредоточена на изучении молекулярных изменений в мозге при синдроме Дауна, чтобы пролить новый свет на болезнь Альцгеймера.
"Конечная цель моего исследования – выявить новые и клинически переводимые цели, что поможет в разработке новых методов лечения БА," Каккамо говорит.
Учимся у mTOR
Нарушение пути mTOR связано с заболеваниями, включая рак, ожирение и сердечно-сосудистые заболевания. Нарушение регуляции mTOR также играет важную роль в диабете и старении, двух известных факторах риска болезни Альцгеймера. Нарушения в функционировании mTOR связаны с другими нейродегенеративными заболеваниями и, как было показано, вызывают две различные нейропатологии: отложения в головном мозге бляшек, состоящих из белка бета-амилоида (Aβ), и накопления другого белка, известного как тау, который объединяется внутри тел нейронов, образуя нейрофибриллярные клубки.
Бляшки и клубки – классические признаки болезни Альцгеймера. Интересно, что они также встречаются в мозгу практически всех пациентов с синдромом Дауна, примерно у 60 процентов из которых к 60 годам развивается болезнь Альцгеймера. Интересно, что APP (белок-предшественник амилоида), белок, который при расщеплении генерирует бета-амилоид (Aβ), токсичный белок, который накапливается в головном мозге при AD и DS, расположен на хромосоме 21, той же хромосоме, которая трижды повторяется при синдроме Дауна.
Может ли нарушение жизненно важного пути mTOR дать ключ к разгадке развития бляшек и клубков, а также начала деменции как у пациентов с СД, так и с БА? Связана ли дисрегуляция mTOR с определенной формой гибели клеток, известной как некроптоз, которая также связана с патологией AD и DS?? Что наиболее важно, может ли исследование молекулярных факторов патологии AD у пациентов с DS открыть новое окно в ранние механизмы, лежащие в основе развития спорадической болезни Альцгеймера, формы болезни, которая обычно поражает пожилых людей? Это некоторые из важных вопросов, на которые намеревается ответить новое исследование Каккамо.
Неумолимая бич
Болезнь Альцгеймера остается единственным ведущим убийцей, не имеющим средств лечения, профилактики или лечения. Болезнь безжалостна в своем систематическом разрушении функционирования мозга, стирании воспоминаний и лишении мозга его основных возможностей, что в конечном итоге приводит к смерти – обычно в течение 8-10 лет после клинического диагноза, хотя в некоторых случаях болезнь Альцгеймера может затягиваться до уже 20 лет. Эмоциональные потери для пациентов, лиц, осуществляющих уход, и общества огромны и быстро растут.
Кроме того, колоссальное экономическое бремя в настоящее время исчисляется сотнями миллиардов долларов только в США и, по прогнозам, к 2050 году превысит 1 триллион долларов. Необходимость в эффективных методах лечения и профилактических стратегиях не может быть более острой.
Сегодня исследователи знают, что болезнь Альцгеймера начинается за десятилетия до того, как ее явные признаки становятся очевидными. Некоторые зашли так далеко, что заявили, что, хотя БА обычно считают болезнью старости, она также может быть связана с подростковым возрастом, когда первые признаки болезни закладываются в, казалось бы, здоровом мозге. Многие специалисты в этой области считают, что лучшая надежда остановить зловещую траекторию болезни заключается в выявлении причинных механизмов на самой ранней стадии и разработке эффективных средств вмешательства до того, как мозг будет непоправимо поврежден.
Каккамо считает, что нарушение регуляции mTOR может быть одним из таких ранних механизмов, приводящих к патологии AD у пожилых людей, а также у пациентов с DS. Исследования показали, что mTOR гиперактивен в определенных областях мозга как у пациентов с БА, так и у пациентов с СД. Гиперактивность mTOR также связана с патологией тау-белка, а также с низким уровнем TSC2, критического генного продукта, который, как считается, контролирует гиперактивность mTOR. Наконец, предварительные данные исследования Caccamo показывают, что потеря клеток у пациентов с DS частично является результатом некроптоза, уникальной формы самоубийства клеток, связанной с нарушением регуляции mTOR.
Эта комбинация факторов привела к центральной гипотезе нового исследования: дисфункция комплекса TSC2 вызывает увеличение активности mTOR при DS, что приводит к AD-подобной нейродегенерации за счет индукции некроптоза.
Ручьи и притоки патологии Альцгеймера
Новый проект Каккамо под названием "Определить общие механизмы нейродегенерации между болезнью Альцгеймера и синдромом Дауна," решает эти проблемы по нескольким направлениям. Первая цель проекта – выявить молекулярные механизмы, лежащие в основе гиперактивности mTOR при DS. Здесь исследуется связь дисфункционального TSC2 с гиперактивностью mTOR. Что может быть причиной подавления TSC2, ведущего к гиперактивности mTOR? Экспериментально исследуются три возможности: наличие эпигенетических изменений в TSC2 и mTOR, изменение скорости оборота белка TSC2 и вновь обнаруженных белков, которые также могут способствовать дестабилизации тонкой оси TSC2 / mTOR.
Вторая цель исследования – определить роль гиперактивного mTOR в развитии БА-подобных явлений при СД. Здесь на мышах Ts65Dn, генетической модели синдрома Дауна, исследуется гипотеза гиперактивного mTOR, ведущего к патологиям БА, особенно к бляшкам Aβ и нейрофибриллярным сплетениям. Предварительные результаты Каккамо показывают, что гиперактивность mTOR предшествует увеличению уровней Aβ и тау и дегенерации холинергических нейронов у мышей. Путем незначительного увеличения или уменьшения передачи сигналов mTOR исследование будет проверять эффекты снижения mTOR на уровни Aβ и тау, а также дегенерацию нейронов у мышей. Кроме того, будут исследованы повышенные уровни mTOR, чтобы увидеть, увеличивают ли такие изменения патологию, подобную БА, и когнитивные дефициты. Наконец, исследование выявит дополнительные белки, подпадающие под регуляцию гиперактивного mTOR при DS.
Хотя гибель нервных клеток как в мозге при болезни Альцгеймера, так и в головном мозге СД является общепризнанным явлением, связанным с нарушением когнитивных способностей, механизмы, приводящие к гибели клеток, все еще недостаточно изучены. Третьей целью нового исследования будет изучение того, как гиперактивность mTOR способствует потере нейронов. Более ранняя работа Каккамо и других предполагает, что форма запрограммированной гибели клеток, известная как некроптоз, способствует нейродегенерации, обычно наблюдаемой в мозге при БА.
Третья фаза нового исследования будет исследовать гипотезу о том, что гиперактивный mTOR помогает запустить этот процесс нейродегенерации, активируя пути некроптоза в головном мозге. Систематическая модуляция активности mTOR и передачи сигналов некроптоза в нейронах мыши будет использоваться для проверки этой гипотезы. Помимо улучшения понимания механизмов, ведущих к гибели клеток при СД и БА, исследование поможет выяснить возможные терапевтические цели для этих двух трагических недугов.
Исследователям есть чему поучиться из подобных углубленных исследований, в которых исследуется глубокое влияние mTOR на мозг, болезни и здоровье. Помимо значимости при нейродегенеративных заболеваниях, решающая роль mTOR в процессе старения может пролить новый свет на другие фундаментальные проблемы нейробиологии.