Первое клиническое испытание препарата, предназначенного для отсрочки появления симптомов болезни Хантингтона (БГ), показало, что лечение высокими дозами креатина с пищевой добавкой было безопасным и хорошо переносимым большинством участников исследования. Кроме того, нейровизуализация показала связанное с лечением замедление регионарной атрофии головного мозга, что свидетельствует о том, что креатин может замедлять прогрессирование пресимптоматической HD. В исследовании Массачусетской больницы общего профиля (MGH) также использовался новый дизайн, который позволил участникам – все из которых были подвержены генетическому риску нейродегенеративного расстройства – зарегистрироваться, не узнавая, несут ли они мутацию, вызывающую HD.
"Более 90 процентов тех в Соединенных Штатах, кто знает, что они подвержены риску HD из-за их семейного анамнеза, воздерживаются от генетического тестирования, часто потому, что они боятся дискриминации или не хотят сталкиваться со стрессом и тревогой, зная, что им суждено. развить такую разрушительную болезнь," говорит H. Диана Росас, доктор медицинских наук, из Массачусетского института нейродегенеративных заболеваний (MGH-MIND), ведущая и автор статьи, которая будет опубликована в выпуске журнала Neurology от 11 марта и опубликована в Интернете. "Многие из этих людей по-прежнему хотели бы помочь в поиске лечения, и этот дизайн исследования позволяет им участвовать, уважая свою автономию, свое право не знать свою личную генетическую информацию."
Среди способов, которыми мутированная форма белка хантингтина повреждает клетки мозга, является вмешательство в выработку клеточной энергии, что приводит к истощению АТФ, молекулы, которая обеспечивает большинство биологических процессов. Известно, что креатин помогает восстанавливать АТФ и поддерживать клеточную энергию, креатин изучается для лечения ряда неврологических состояний, включая болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и травмы спинного мозга. Исследования на мышиных моделях HD показали, что креатин повышает уровень АТФ в головном мозге и защищает от нейродегенерации. Предыдущие клинические испытания креатина у пациентов с симптоматической ГБ были ограничены по масштабу, включали суточные дозы 10 граммов или меньше и не предоставили доказательств потенциальной эффективности. Основываясь на результатах пилотного исследования в MGH, в котором оценивались дозы до 40 граммов, участники текущего исследования получали дозы до 30 граммов в день.
В фазе II исследования PRECREST участвовало 64 взрослых участника, 19 из которых знали, что являются носителями мутированной формы гена HD, а 45 – с 50-процентным риском унаследовать мутацию HD. Генетическое тестирование, результаты которого были доступны только статистику исследования, а не исследователям или участникам, подтвердило генетический статус тех, кто ранее проходил тестирование, и выявило еще 26 бессимптомных носителей мутированного гена, всего 47 участники с предсимптомной HD и 17 контрольной группы.
В течение первых 6 месяцев испытания участники были рандомизированы на две группы, независимо от генного статуса. Одна группа получала пероральные дозы креатина два раза в день, максимум до 30 граммов в день, другая получала плацебо. После этой первой фазы все участники получали креатин в течение дополнительных 12 месяцев. Во время регулярных посещений участников исследования оценивали на предмет побочных эффектов, и уровни дозировки при необходимости корректировались, чтобы уменьшить неприятные побочные эффекты. Дополнительные тесты – когнитивные оценки, измерение маркеров крови и МРТ головного мозга – проводились в начале испытания, через 6 месяцев и в конце периода исследования.
Во время первой фазы исследования более трех четвертей тех, кто был рандомизирован для приема креатина, переносили суточную дозу 15 граммов или более, а более двух третей переносили полную дозу 30 граммов. На протяжении всего испытания в общей сложности 15 участников, в том числе несколько человек, знавших, что они являются носителями мутации HD, прекратили прием креатина из-за желудочно-кишечного дискомфорта, вкуса препарата, неудобств или стресса, вызванного постоянным напоминанием об их риске HD. Помимо редкой диареи и тошноты, с креатином было связано несколько побочных эффектов.
У участников, несущих мутацию HD, сканирование МРТ, сделанное в начале исследования, выявило значительную атрофию в областях коры головного мозга и базальных ганглиев, которые, как известно, затронуты болезнью. Последующее сканирование МРТ через шесть месяцев показало более медленную скорость атрофии у участников, принимавших креатин, по сравнению с участниками, принимавшими плацебо. В конце второй фазы скорость атрофии головного мозга также снизилась у бессимптомных участников, которые начали принимать креатин после 6 месяцев приема плацебо.
Помимо предположения о том, что креатин может замедлить прогрессирование HD, эти результаты также подразумевают, что нейровизуализация может предоставить полезный биомаркер модификации заболевания в исследованиях других потенциальных методов лечения. В то время как участники с мутацией в начале исследования показали менее высокие результаты когнитивных тестов, чем контрольная группа, лечение креатином не оказало значительного влияния на эти показатели, возможно, потому, что тесты были недостаточно чувствительны, чтобы обнаружить незначительные изменения, которые могли произойти в течение такого короткого времени. период, отмечают авторы.
"Результаты этого исследования предполагают, что предотвращение или отсрочка появления симптомов HD возможно, что люди из группы риска могут участвовать в клинических испытаниях – даже если они не хотят узнавать свой генетический статус – и что можно разработать полезные биомаркеры, чтобы помочь оценить терапевтические преимущества," говорит старший автор Стивен Херш, доктор медицинских наук, MGH-MIND. "Кроме того, мы считаем, что дизайн нашего исследования создает важный прецедент для других генетических заболеваний и поможет информировать дискуссии о том, как клинические исследования могут сосуществовать с глубокими опасениями по поводу генетической конфиденциальности и автономии пациентов."