Исследователи из Университета Вандербильта сообщили, что блокирование рецептора нервных клеток в части мозга, которая координирует движение, может улучшить лечение болезни Паркинсона, дискинезии и других двигательных расстройств.
Их результаты, опубликованные недавно в журнале Neuron, сосредоточены на M4, подтипе мускариновых ацетилхолиновых рецепторов нервных клеток (нейронов), активируемых связыванием нейромедиатора ацетилхолина.
Ученые из Вандербильта обнаружили, что нейроны M4 проецируются в сетчатую часть черной субстанции, небольшую структуру у основания мозга, важную для регулирования движения. Здесь активация рецептора M4 противостоит передаче сигналов другим классом рецепторов, которые связывают нейромедиатор дофамин.
Когда при болезни Паркинсона нейроны, продуцирующие дофамин, начинают отмирать, противоположное действие нейронов M4 может еще больше подавить передачу сигналов дофамина.
Лекарства, называемые селективными антагонистами M4, которые избирательно блокируют рецептор M4, таким образом, могут облегчить симптомы заболевания.
"Активация мускариновых рецепторов M4 играет гораздо более важную роль в контроле передачи сигналов дофамина, чем мы думали," сказал корреспондент статьи, P. Джеффри Конн, доктор философии.D.
Эта находка "придает гораздо большую силу представлению о том, что мы могли бы использовать селективные антагонисты M4 для лечения болезни Паркинсона," он сказал.
Лекарства, блокирующие мускариновые рецепторы ацетилхолина, могут облегчить симптомы болезни Паркинсона, включая тремор и ригидность мышц. Но поскольку они блокируют все мускариновые рецепторы ацетилхолина, эти препараты вызывают неблагоприятные побочные эффекты, которые пациенты не могут переносить, – сказал Конн, руководитель Центра неврологии Вандербильта по открытию лекарств.
В течение многих лет L-ДОФА, предшественник дофамина, который может восполнять запасы нейромедиатора в головном мозге, был основным средством лечения болезни Паркинсона. Но у L-DOPA есть и побочные эффекты.
Идентификация различных подтипов мускаринового ацетилхолинового рецептора повысила возможность избирательного нацеливания лечения таким образом, чтобы избежать нежелательных побочных эффектов.
Конн и его коллеги разрабатывают потенциальные препараты, называемые положительными аллостерическими модуляторами, которые могут повысить активность рецептора M4, как диммер в электрической цепи.
"При шизофрении происходит чрезмерная передача дофамина," он сказал. "Мы изучаем M4 как способ ослабить функцию дофамина у пациентов с шизофренией. На самом деле именно те исследования, которые привели нас к пониманию регуляции M4 передачи сигналов дофамина" при двигательных расстройствах.
"Мы использовали генетические подходы и теперь получили очень селективные соединения, которые обладают антипаркинсонической активностью на животных моделях," сказал Конн, Ли Э. Лимбирд, профессор фармакологии медицинского факультета.
"Мы показали это с первым. Теперь у нас есть намного лучшие соединения, которым мы собираемся следовать."