Джеффри Джонсон, профессор фармацевтических наук Университета Висконсин-Мэдисон, разработал метод полной защиты мышей на лабораторной модели от токсичного химического вещества, которое в противном случае могло бы вызвать болезнь Паркинсона. На двух верхних изображениях бледный цвет мозга нормальных мышей, которым вводили токсичный МФТП, показывает серьезную потерю нервных клеток, соединяющихся с черной субстанцией, основным симптомом болезни Паркинсона. На нижних изображениях мозг мышей, продуцирующих более высокий уровень белка Nrf-2, полностью не пострадал от MPTP. Фото: любезно предоставлено Джеффри Джонсоном
(PhysOrg.com) – переключив нормальный защитный механизм на овердрайв, ученый из Университета Висконсин-Мэдисон полностью защитил мышей от токсичного химического вещества, которое в противном случае могло бы вызвать болезнь Паркинсона.
Болезнь Паркинсона – инвалидизирующая, а иногда и смертельная болезнь, поражающая 1.5 миллионов американцев, около 60 000 новых случаев ежегодно. Его основные симптомы, включая тремор и вялость движений, связаны с гибелью небольшого количества нервных клеток в черной субстанции, области мозга, которая помогает регулировать движения.
Добавление дополнительных копий гена, который производит нормальный защитный белок, нейтрализует токсичное химическое вещество, которое обычно разрушает черную субстанцию. "Это полное устранение токсичности оказалось намного больше, чем мы ожидали," говорит Джеффри Джонсон, профессор фармации из Университета штата Вашингтон в Мэдисоне. "Это было поразительно. Мы думали, что увидим снижение гибели клеток на 20, 30 или 40 процентов."
По словам Джонсона, защитный механизм запускается белком Nrf-2, который присутствует у людей и мышей. Nrf-2 (фактор, связанный с фактором транскрипции NF-E2) вырабатывается астроцитами, клетками мозга, которые играют поддерживающую роль в нейронах, которые являются клетками, которые фактически несут нервные сигналы.
В последние годы исследователи, изучающие ряд нейродегенеративных заболеваний, включая болезни Альцгеймера и Лу Герига, а также болезнь Паркинсона, сосредоточили внимание на астроцитах в своем стремлении помочь мозгу защитить себя от стрессовых состояний, которые смертельны для нейронов. "Астроцитов намного больше, чем нейронов, и они находятся по всей центральной нервной системе," говорит Джонсон. "Нейроны всегда получали награды Оскар, но дисфункция астроцитов становится центральной темой нейродегенеративных заболеваний. Если мы сможем выяснить, как вылечить больной астроцит или даже предотвратить его заболевание, это могло бы обеспечить надежную защиту почти от всех нейродегенеративных заболеваний."
Поскольку заменить нейроны невозможно, в настоящее время основное внимание в исследованиях нейродегенеративных заболеваний уделяется предотвращению их гибели. Болезнь Паркинсона можно лечить какое-то время, заменяя дофамин, химическое вещество мозга, вырабатываемое черной субстанцией, но со временем лечение теряет свою эффективность.
В исследовании, финансируемом Национальным институтом гигиены окружающей среды и опубликованном в сегодняшних материалах Национальной академии наук, Джонсон и коллеги из UW-Madison Пей-Чун Чен, Марсело Варгас и Делинда Джонсон изучали мышей с дополнительными генами Nrf-2. Астроциты этих мышей производили примерно в два раза больше нормального уровня белка Nrf-2.
Затем исследователи ввели мышам МРТР – химическое вещество, которое убивает нейроны в черной субстанции и стало основным механизмом для изучения болезни Паркинсона у мышей. Токсичность МФТП была обнаружена в 1982 году, когда у молодых потребителей наркотиков в Калифорнии появились классические симптомы болезни Паркинсона, болезни, которая обычно поражает людей старше 60 лет. Исследователи обнаружили, что синтетический героин, который использовали эти люди, был загрязнен МФТП, а дальнейшие исследования показали, что МФТП очень токсичен для нервных клеток в черной субстанции.
Когда астроциты вырабатывают Nrf-2, белок присоединяется к их ДНК, что запускает активность сотен генов, которые выделяют химические вещества, которые могут защитить близлежащие нейроны от окисления – серии химических реакций, которые могут повредить или убить клетки. "Астроциты, вероятно, также поглощают вредные вещества, уменьшая тем самым окислительную среду и стресс на нейроны," – говорит Джонсон, добавляя, что его лаборатория пытается определить эти специфические защитные химические вещества.
Никто не может предсказать, когда манипуляции с Nrf-2 дойдут до клинических испытаний, которые, по словам Джонсона, пройдут как минимум через два года. В то время как эти эксперименты изменили клетки мыши с помощью генной инженерии, испытания на людях, вероятно, будут использовать лекарства для увеличения производства Nrf-2 в астроцитах. Несколько лабораторий, включая лабораторию Джонсона, уже ищут препараты-кандидаты.
По словам Джонсона, ставки высоки, потому что Nrf-2 также защищает клетки мозга в моделях таких смертельных заболеваний мозга, как болезнь Альцгеймера, БАС и болезнь Хантингтона.
Обычно нейроны умирают при этих нейродегенеративных заболеваниях, чтобы "совершить самоубийство" через процесс, называемый запрограммированной смертью клеток. "Nrf-2, кажется, перебалансирует систему," Джонсон говорит, "в пользу того, что мы называем запрограммированной клеточной жизнью."
Предоставлено Университетом Висконсин-Мэдисон