Новое исследование, проведенное исследователем из Юго-Западного Юго-Западного штата Юго-Запад, показывает, что белок, который наносит ущерб нервам и сердцу, когда он слипается, может предотвратить образование токсичных белковых сгустков, связанных с болезнью Альцгеймера. Результаты, опубликованные недавно в Journal of Biological Chemistry, могут привести к новым методам лечения этого разрушающего мозг состояния, от которого в настоящее время нет по-настоящему эффективных методов лечения и лечения.
Исследователям давно известно, что липкие бляшки белка, известного как бета-амилоид, являются признаком болезни Альцгеймера и токсичны для клеток мозга. Еще в середине 1990-х годов в этих бляшках были обнаружены и другие белки.
Один из них, белок, известный как транстиретин (TTR), по-видимому, играет защитную роль, объясняет Лорена Сэлисес, доктор философии.D., доцент кафедры биофизики и в Центре болезни Альцгеймера и нейродегенеративных заболеваний в UTSW, центре, который является частью Питера О’Доннелла-младшего. Институт мозга. Когда мышей, моделирующих болезнь Альцгеймера, были генетически изменены, чтобы производить больше TTR, у них медленнее развивалось состояние, подобное болезни Альцгеймера; аналогично, когда они сделали меньше TTR, они быстрее развили состояние.
У здоровых людей и животных, добавляет Саэлис, TTR помогает транспортировать гормон щитовидной железы и ретинол, производное витамина А, туда, где они необходимы в организме. Для этой работы TTR образует тетрамер – форму, похожую на клевер с четырьмя одинаковыми листочками. Однако, когда он разделяется на молекулы, называемые мономерами, эти отдельные части могут действовать как бета-амилоид, образуя липкие фибриллы, которые объединяются в токсичные скопления в сердце и нервах, вызывая редкое заболевание амилоидоз. В этом состоянии амилоидный белок накапливается в органах и нарушает их функцию.
Саэлис задался вопросом, может ли существовать связь между отдельными ролями TTR как в предотвращении, так и в возникновении амилоид-связанных заболеваний. "Казалось таким совпадением, что у TTR были такие противоположные функции," она говорит. "Как это могло быть одновременно и защитным, и разрушительным?"
Чтобы изучить этот вопрос, она и ее коллеги разработали девять различных вариантов TTR с разной склонностью к разделению на мономеры, которые объединяются, образуя липкие фибриллы. Некоторые делали это быстро, в течение нескольких часов, другие медленно. Третьи были чрезвычайно стабильны и вообще не диссоциировали на мономеры.
Когда исследователи смешали эти варианты TTR с бета-амилоидом и поместили их на нейронные клетки, они обнаружили резкие различия в том, насколько токсичным остается бета-амилоид. Варианты, которые разделялись на мономеры и быстро собирались в фибриллы, обеспечивали некоторую защиту от бета-амилоида, но это длилось недолго. Те, которые разделялись на мономеры, но собирались дольше, обеспечивали значительно более длительную защиту. А те, которые никогда не отделялись, не обеспечивали никакой защиты от бета-амилоида.
Сэлис и ее коллеги подозревали, что часть TTR связывается с бета-амилоидом, предотвращая образование собственных скоплений бета-амилоида. Однако эта важная часть TTR, казалось, была скрыта, когда этот белок был в тетрамерной форме. Конечно, компьютерные исследования показали, что часть этого белка, которая была скрыта при соединении створок, могла прилипать к бета-амилоиду.
Однако этот кусок имел тенденцию прилипать к самому себе и быстро образовывать комки. После модификации этого фрагмента химическими метками, чтобы остановить самоассоциацию, исследователи создали пептиды, которые могут предотвращать образование токсичных скоплений бета-амилоида в растворе и даже разрушать предварительно сформированные бета-амилоидные бляшки. Взаимодействие модифицированных пептидов TTR с бета-амилоидом привело к превращению в формы, называемые аморфными агрегатами, которые легко разрушаются ферментами. Кроме того, модифицированные пептиды предотвращали «посев» амилоида, процесс, в котором фибриллы бета-амилоида, экстрагированные из пациентов с болезнью Альцгеймера, могут шаблонизировать образование новых фибрилл.
Саэлис и ее коллеги в настоящее время проверяют, может ли этот модифицированный пептид TTR предотвратить или замедлить прогрессирование болезни Альцгеймера на моделях мышей. По ее словам, если они будут успешными, этот фрагмент белка может стать основой нового лечения этого стойкого состояния.
"Решив тайну двойных ролей TTR," она говорит, "мы можем дать надежду пациентам с болезнью Альцгеймера."