В условиях эпидемии ожирения и связанных с ожирением заболеваний в развитых странах четкое понимание того, как регулируется обмен веществ, имеет решающее значение. Один из ключевых метаболических путей – окисление жира. В текущем выпуске журнала Nature ученые из Института вирусологии и иммунологии Гладстона сообщают о новом механизме, который управляет этим путем, и в процессе определили новую потенциальную терапевтическую мишень для контроля метаболизма жиров. Мишенью является белок митохондрий или "электростанции" каждой клетки, которая отвечает за обработку кислорода и преобразование веществ из продуктов, которые мы едим, в энергию для основных функций клеток.
"Многие митохондриальные белки претерпевают небольшую химическую модификацию, известную как ацетилирование, которая изменяется во время кормления и голодания," сказал Эрик Вердин, доктор медицины, старший исследователь и старший автор исследования. "Из наших предыдущих исследований мы знали, что фермент SIRT3 участвует в удалении этих модификаций, и мы предположили, что SIRT3 может играть роль в регулировании метаболизма, и искали, как он может это делать."
Чтобы изучить роль фермента у мышей, исследователи использовали мышей, у которых были удалены обе копии гена. Интересно, что мыши, потерявшие обе копии гена SIRT3, оказались совершенно нормальными. Однако исследователи затем проверили мышей в условиях голодания. Во время голодания экспрессия SIRT3 увеличивалась в печени, органе, который помогает поддерживать энергетический баланс тела. В печени мышей без SIRT3 были более высокие уровни жира и триглицеридов, чем у нормальных мышей, потому что мыши не могли сжигать жир.
Чтобы определить, как SIRT3 контролирует сжигание жира, исследователи изучили митохондриальные белки. Они обнаружили, что фермент под названием LCAD был "гиперацетилированный" и содержал даже больше ацетильных групп, чем обычно, и фермент имел пониженную активность.
У мышей, которым не хватало SIRT3, также были многие ключевые маркеры нарушений окисления жиров, низкий уровень энергии и низкая толерантность к холоду. Дальнейшие исследования показали, что более высокие уровни экспрессии и активности SIRT3 увеличивают активность этого ключевого фермента в окислении жиров. Однако ряд других белков ацетилирован в митохондриях, что позволяет предположить, что другие белки могут быть задействованы.
"Мы пришли к выводу, что ацетилирование – это новый механизм регулирования окисления жирных кислот в митохондриях и что SIRT3 опосредует состояние ацетилирования," сказал Мэтью Хиршей, научный сотрудник и ведущий автор исследования. "Подразумевается, что SIRT3 может играть патологическую роль в некоторых метаболических нарушениях, таких как диабет, сердечно-сосудистые заболевания или жировая болезнь печени. Мы рады изучить эти возможности."