Ученые долгое время считали, что транспорт кальция в митохондрии – электростанции клеток – является ключевым сигналом, связывающим сердечную нагрузку или то, насколько сильно сердце качает кровь, с производством энергии. Исследования в Медицинской школе Льюиса Каца при Университете Темпл (LKSOM) и в других местах показали важность этого пути во время стресса, но они также поставили под сомнение догму о том, что обмен кальция в митохондриях необходим для нормальной сердечной функции. Теперь, в результате крупного прорыва, исследователи LKSOM показывают, что выход кальция из митохондрий играет важную роль в работе сердца и может представлять собой мощный терапевтический подход для ограничения сердечных заболеваний.
Используя недавно разработанную модель мутантной мыши, исследователи во главе с Джоном В. Элрод, доктор философии, доцент Центра трансляционной медицины в LKSOM и старший исследователь нового исследования, демонстрируют, что митохондриальный переносчик, кодируемый геном Slc8b1 (называемый митохондриальным натрий-кальциевым обменником или NCLX), необходим для правильная работа сердца. Без NCLX животные страдают внезапной смертью. Исследование, опубликованное 26 апреля в журнале Nature, впервые рассматривает необходимость оттока кальция из митохондрий у живых животных.
Обмен кальция в митохондриях – поток кальция внутрь и из органеллы, производящей энергию, – имеет фундаментальное значение как для гибели клеток, так и для проэнергетических сигнальных путей. "Из нашей предыдущей работы мы знаем, что ингибирование усвоения кальция приводит к потере сигналов стрессовой реакции в сердце," Доктор. Элрод объяснил. "Мы обнаружили, что поглощение кальция митохондриями необходимо для того, чтобы сердце могло сильнее биться в ответ на стресс, и что чрезмерное поглощение кальция митохондриями может вызвать гибель сердечных клеток. Но у тех же животных была нормальная функция сердца в отсутствие стресса, что свидетельствует о существовании отдельного гомеостатического базального механизма передачи сигналов кальция."
Чтобы обойти возможные альтернативные пути поглощения кальция митохондриями, доктор. Элрод и его коллеги разработали модель условного нокаута у мышей, в которой ген NCLX был удален после лечения препаратом тамоксифен, что позволило мышам достичь зрелого возраста до того, как нокаут был индуцирован.
"Удалив NCLX, мы смогли определить необходимость оттока кальция из митохондрий," Доктор. Элрод сказал.
Когда ген был отключен у взрослых мышей, животные начали внезапно умирать от массивной сердечной недостаточности. Исследование кардиомиоцитов животных выявило набухшие и дисфункциональные митохондрии, что является признаком активации поры перехода проницаемости митохондрий (MPTP), механизма, который, как известно, активируется перегрузкой кальцием и вызывает гибель клеток. Генетически подавляя активацию MPTP, исследователи смогли спасти мышей с нокаутом NCLX от смерти и доказать существенную природу обмена кальция в митохондриях в сердце.
Доктор. Затем Элрод и его коллеги исследовали эффекты увеличения экспрессии NCLX в сердце мыши с использованием генетических методов. Как и ожидалось, сверхэкспрессия NCLX увеличивала отток кальция из митохондрий. Он также предотвращал гибель клеток у мышей, перенесших сердечные приступы, и защищал от прогрессирования сердечной недостаточности за счет снижения продукции активных форм кислорода и ограничения гибели кардиомиоцитов и фиброза (уплотнения тканей).
"Нацеливание на NCLX было эффективным в предотвращении гибели кардиомиоцитов и поддержании функции сердца во время прогрессирования сердечной недостаточности," Доктор. Элрод сказал. "Наши результаты показывают, что отток кальция из митохондрий является многообещающей терапевтической мишенью, способной уменьшить тяжесть сердечных заболеваний."
Доктор. Elrod планирует продолжить расследование активации NCLX. Понимание его регуляции на молекулярном уровне может помочь выявить дополнительные механистические цели для разработки новых лекарственных препаратов.