В рамках иммунного ответа на чужеродные антигены наивные Т-клетки созревают в разные типы Т-хелперов. Клетки TH1 и TH17, например, секретируют подмножество сигнальных факторов, известных как цитокины, которые способствуют воспалительной реакции на вирусные инфекции, в то время как клетки TH2 секретируют цитокины, которые способствуют секреции антител В-клетками и вызывают аллергические реакции.
Белок GATA-3 известен как “ главный переключатель ” дифференцировки TH2, стимулирующий выработку цитокинов, таких как интерлейкин (IL) -4 и IL-13, но новые открытия группы под руководством Масато Кубо из Центра аллергии RIKEN и иммунология в Иокогаме выявили неожиданную степень сложности этого процесса активации.
?? Идея о том, что гены, кодирующие цитокины TH2, регулируются координированно? был широко принят, ?? говорит Кубо. Многие из этих генов расположены в одном и том же хромосомном районе, и некоторые ученые считают, что хромосома физически образует петли, так что связанный с ДНК GATA может регулировать несколько сайтов одновременно. Однако Кубо и его коллеги обнаружили, что GATA, по-видимому, независимо связывает несколько отдельных сайтов, каждый из которых обеспечивает регуляторный контроль над отдельными генами, связанными с TH2.
Один из этих сайтов, HS2, специфически регулирует экспрессию IL-4, и связывание GATA на этом сайте вызывает химическую модификацию сегмента ДНК, содержащего ген Il4, что приводит к увеличению продукции цитокинов. Наивные Т-клетки мышей, лишенных этой хромосомной области, дают клетки TH2, которые вырабатывают нормальные уровни большинства цитокинов, но не могут продуцировать IL-4; у этих животных также наблюдаются фундаментальные дефекты аллергической реакции.
Параллельно исследователи определили второй сайт связывания GATA, CGRE, который специфически регулирует выработку IL-13. Подобно HS2, взаимодействие GATA с этим сайтом связано с целевой химической модификацией близлежащего участка ДНК, содержащего ген Il13, и нарушение CGRE по существу устраняет продукцию этого цитокина, оставляя продукцию IL-4 незатронутой. ?? Эти результаты стали неожиданностью? говорит Кубо. Они указывают на то, что независимое привлечение GATA-3 к локус-специфическим регуляторным элементам контролирует статус экспрессии отдельных генов, кодирующих цитокины TH2.?? Эти результаты также совпадают с предыдущими данными, предполагающими, что GATA координирует экспрессию IL-5, другого цитокина TH2, независимо от IL-13.
Другие типы иммунных клеток также секретируют цитокины TH2, и Кубо и его коллеги теперь надеются определить, представляют ли их результаты широко используемый механизм регулирования производства этих цитокинов. «Нашим следующим приоритетом будет изучение относительного вклада этих дискретных элементов в регуляцию транскрипции IL-4 и IL-13 среди этих типов клеток», он говорит.
Соответствующий автор этого материала работает в Лаборатории сигнальной сети Исследовательского центра аллергии и иммунологии RIKEN.