Нейробиологи из Исследовательского института Скриппса (TSRI) заполнили значительный пробел в научном понимании того, как созревают нейроны, указывая на лучшее понимание некоторых нарушений развития мозга.
В новом исследовании ученые определили молекулярную программу, которая контролирует важный этап в быстрорастущем мозге молодых млекопитающих. Исследователи обнаружили, что этот сигнальный путь стимулирует рост выходных нейрональных соединений с помощью механизма, называемого "митохондриальный захват," который никогда не описывался раньше.
"Мутации, которые могут повлиять на этот сигнальный путь, уже были обнаружены в некоторых случаях аутизма," сказал профессор TSRI Франк Полле, который руководил исследованием, опубликованным 20 июня 2013 года в журнале Cell.
Разветвление
Лаборатория Полле сосредоточена на выявлении сигнальных путей, управляющих нервным развитием, с особым вниманием к неокортексу – недавно разработанной структуре, которая управляет "выше" когнитивные функции в мозге млекопитающих и высоко развиты у людей.
В широко цитируемом исследовании, опубликованном в 2007 году, команда Полле определила триггер на раннем этапе развития важнейшего класса нейронов неокортекса. Поскольку эти нейроны развиваются после асимметричного деления нервных стволовых клеток, они мигрируют в свое надлежащее место в развивающемся мозге. Тем временем они начинают прорастать похожую на корень сетку входных ветвей, называемых дендритами, с одного конца, а с другого конца – длинный выходной стебель, называемый аксоном. Polleux и его коллеги обнаружили, что киназа LKB1 обеспечивает ключевой сигнал для инициации роста аксонов в этих незрелых кортикальных нейронах.
В новом исследовании команда Полле продолжила это открытие и обнаружила, что LKB1 также имеет решающее значение для более поздней стадии развития этих нейронов: разветвления конца аксона на дендриты других нейронов.
"В экспериментах на мышах мы вытеснили ген LKB1 из незрелых кортикальных нейронов, которые уже начали расти аксон, и самым поразительным эффектом было резкое снижение конечного ветвления," сказал Жюльен Курше, научный сотрудник лаборатории Полле, который был ведущим соавтором исследования. "Мы видели это также в экспериментах на лабораторных чашках, и когда мы сверхэкспрессировали ген LKB1, результатом было резкое увеличение ветвления аксонов."
Дальнейшие эксперименты Курше показали, что LKB1 управляет ветвлением аксонов, активируя другую киназу, NUAK1. Следующим шагом была попытка понять, как этот недавно идентифицированный сигнальный путь LKB1-NUAK1 индуцирует рост новых ветвей аксона.
Остановка поезда по его следам
Следуя тонкому следу подсказок, исследователи решили посмотреть на динамику микротрубочек. Эти крошечные железнодорожные пути прокладываются внутри аксонов для эффективного транспорта молекулярных грузов и изменяются и удлиняются во время ветвления аксонов. Хотя они не смогли найти серьезных изменений в динамике микротрубочек в незрелых аксонах, лишенных LKB1 или NUAK1, команда все же обнаружила одну поразительную аномалию в транспортировке грузов по этим микротрубочкам. Крошечные кислородные реакторы, называемые митохондриями, которые являются основными источниками химической энергии в клетках, гораздо активнее перемещались по аксонам – и, напротив, становились почти неподвижными, когда LKB1 и NUAK1 были сверхэкспрессированы.
Но сигналы LKB1-NUAK1 не просто случайным образом иммобилизуют митохондрии. Они эффективно вызывали свой захват в точках аксонов, где аксоны образуют синаптические связи с другими нейронами.
"Когда мы удалили LKB1 или NUAK1 из кортикальных нейронов, митохондрии больше не захватывались в этих точках," сказал Томми Льюис-младший., научный сотрудник лаборатории Polleux, который был соавтором исследования.
"Мы утверждаем, что должен быть активный «фактор самонаведения», который указывает, где эти митохондрии перестают двигаться," сказал Полле. "И мы думаем, что это, по сути, то, что здесь делает сигнальный путь LKB1-NAUK1."
Смотря вперед
Как именно захват митохондрий в формирующихся синапсах способствует ветвлению аксонов, является предметом дальнейшего исследования в лаборатории Polleux. "Мы думаем, что открыли кое-что очень интересное о функции митохондрий в синапсах," Polleux сказал.
Помимо своей фундаментальной научной важности, работа, вероятно, будет иметь большое медицинское значение. Связанные с развитием расстройства мозга, такие как эпилепсия, аутизм и шизофрения, обычно связаны с нарушениями нейронных связей. Недавние генетические исследования обнаружили мутации гена, связанные с NUAK1, у некоторых детей с аутизмом, например. "Наше исследование – первое, в котором установлено, что NUAK1 играет решающую роль в установлении корковых связей, и поэтому предлагается, почему этот ген может играть роль в аутичном расстройстве," Polleux говорит.
Он также отмечает, что снижение нормального митохондриального транспорта в аксонах наблюдается при нейродегенеративных расстройствах, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона.
"В свете наших результатов мы задаемся вопросом, может ли наблюдаемое в этих случаях снижение подвижности митохондрий быть связано не с дефектом транспорта, а с дефектом захвата митохондрий в стареющих нейронах," он сказал. "Мы очень хотим начать эксперименты, чтобы проверить такие возможности."