Исследователи из Объединенного исследовательского центра RIKEN-Max Planck в Японии продемонстрировали, что характерные симптомы болезни Альцгеймера можно уменьшить, если предотвратить связывание сахаров с одним из ключевых ферментов, участвующих в болезни. Новые результаты, опубликованные в EMBO Molecular Medicine, показывают, что аномальное прикрепление определенного сахара к ферменту BACE1 является критическим фактором, приводящим к образованию бляшек Aβ в головном мозге, и что количество бляшек уменьшилось, а когнитивные способности улучшились, когда это действие было прекращено. предотвращается у мышей из-за потери фермента GnT-III. Таким образом, эта работа выявила новый механизм развития болезни Альцгеймера, потенциально открывая путь к новому подходу к лечению.
Основным фактором, способствующим болезни Альцгеймера, является образование патогенных бляшек Aβ в головном мозге, когда молекула APP ненормально разрезана ферментом BACE1, продуцирующим Aβ. Из-за этого разработка лекарств, предотвращающих расщепление АРР BACE1, является центральным направлением исследований болезни Альцгеймера. Однако главный камень преткновения в этих усилиях – найти способ сделать это, не нарушая жизненно важные процессы в мозгу и организме, которые регулируются нормальной активностью BACE1.
Посредством серии экспериментов исследователи под руководством Ясухико Кидзука, Синобу Китадзуме и Наоюки Танигучи из RIKEN в сотрудничестве с Тамао Эндо и Шигео Мураяма из Токийского столичного института геронтологии показали, что большая часть BACE1 обнаруживается в мозге при болезни Альцгеймера. пациенты изменяются присоединением определенного сахара с помощью фермента GnT-III. Предполагая, что предотвращение этого процесса облегчит симптомы болезни Альцгеймера, исследователи скрестили мышей, у которых отсутствовал GnT-III, с другими мышами, которые экспрессируют человеческий APP в головном мозге. Они обнаружили, что у этих гибридных мышей были снижены уровни Aβ и образование бляшек, а когнитивные способности были лучше.
Затем они показали, что устранение сахарных версий BACE1 эффективно для предотвращения образования зубного налета, потому что BACE1 без сахара разрушается и не может взаимодействовать с APP. Используя сложную процедуру, называемую субклеточным фракционированием, они определили, что засахаренный BACE1 находится рядом с APP внутри клеток. Однако, если сахар не прикреплен к нему, он находится дальше от АРР и ближе к лизосомам – субклеточным структурам, которые разрушают ненужные молекулы. Когда они исследовали мышей, у которых отсутствовал GnT-III, они действительно обнаружили меньшее количество BACE1.
Затем они показали, что этот подход очень избирательный. BACE1 обычно расщепляет несколько белков, кроме APP, и хотя у мышей, лишенных BACE1, также отсутствуют бляшки Aβ, они также страдают от многих побочных эффектов и часто не живут дольше 4 недель. С другой стороны, мыши, протестированные Кизукой и его коллегами, здоровы, плодовиты и ведут себя нормально. При обследовании у этих мышей не было обнаружено более высоких уровней других белков, которые обычно расщепляются BACE1, что показывает, что нацеливание на GnT-III, вероятно, только предотвращает расщепление BACE1 APP и может действовать для уменьшения патологии Альцгеймера с потенциально небольшим количеством побочных эффектов.
Это исследование подчеркивает важность гликозилирования – модификации белков сахарами. Это далеко не редкость, но это наиболее распространенный способ изменения структуры белка, при этом более половины белков гликозилируется у млекопитающих. Кизука рад, что, возможно, теперь этот процесс привлечет внимание и пресса, которую он заслуживает. Он отмечает, что, "Хотя изменение сахара часто считается просто маркером заболевания или определенного типа клеток, наша команда четко продемонстрировала функциональную роль гликана во время развития БА." Он добавил, что, "эта работа предлагает хорошую возможность для многих исследователей БА пересмотреть важность гликозилирования."
Хотя нейтрализация GnT-III возможна у мышей, лекарство, которое ингибирует GnT-III в головном мозге, потенциально может быть эффективным средством лечения для уменьшения образования бляшек Aβ и снижения когнитивных функций у людей. С этой целью Кизука и его коллеги используют новую процедуру скрининга в сотрудничестве с Программой RIKEN для открытия лекарств и платформами медицинских технологий для поиска ингибиторов GnT-III.