Команда исследователей из Кливлендской клиники Исследовательского института Лернера обнаружила, что постепенное истощение фермента под названием BACE1 полностью обращает вспять образование амилоидных бляшек в мозге мышей с болезнью Альцгеймера, тем самым улучшая когнитивные функции животных. Исследование, которое будет опубликовано 14 февраля в Журнале экспериментальной медицины, вселяет надежду, что препараты, нацеленные на этот фермент, смогут успешно лечить болезнь Альцгеймера у людей.
Одним из самых ранних проявлений болезни Альцгеймера является аномальное накопление бета-амилоидного пептида, который может образовывать большие амилоидные бляшки в головном мозге и нарушать функцию нейронных синапсов. Также известная как бета-секретаза, BACE1 помогает производить бета-амилоидный пептид путем расщепления белка-предшественника амилоида (APP). Поэтому препараты, которые ингибируют BACE1, разрабатываются как потенциальные средства лечения болезни Альцгеймера, но, поскольку BACE1 контролирует многие важные процессы, расщепляя белки, отличные от APP, эти препараты могут иметь серьезные побочные эффекты.
Мыши, полностью лишенные BACE1, страдают тяжелыми дефектами развития нервной системы. Чтобы выяснить, может ли ингибирование BACE1 быть менее вредным для взрослых, Рицян Ян и его коллеги создали мышей, которые постепенно теряют этот фермент по мере взросления. Эти мыши нормально развивались и со временем оставались совершенно здоровыми.
Затем исследователи скрестили этих грызунов с мышами, у которых в возрасте 75 дней начинают развиваться амилоидные бляшки и болезнь Альцгеймера. В результате у потомства также образовывались бляшки в этом возрасте, хотя их уровни BACE1 были примерно на 50% ниже, чем обычно. Примечательно, однако, что бляшки начали исчезать по мере того, как мыши продолжали стареть и терять активность BACE1, пока в возрасте 10 месяцев у мышей вообще не исчезли бляшки в мозгу.
"Насколько нам известно, это первое наблюдение такого резкого изменения отложения амилоида в любом исследовании моделей болезни Альцгеймера на мышах," говорит Ян, который этой весной перейдет на должность заведующего кафедрой нейробиологии Университета Коннектикута.
Снижение активности BACE1 также привело к снижению уровня бета-амилоидного пептида и обратило вспять другие признаки болезни Альцгеймера, такие как активация микроглиальных клеток и формирование аномальных нейронных процессов.
Потеря BACE1 также улучшила обучение и память мышей с болезнью Альцгеймера. Однако, когда исследователи сделали электрофизиологические записи нейронов этих животных, они обнаружили, что истощение BACE1 только частично восстанавливает синаптическую функцию, предполагая, что BACE1 может потребоваться для оптимальной синаптической активности и познания.
"Наше исследование предоставляет генетические доказательства того, что преформированное отложение амилоида может быть полностью обращено после последовательной и усиленной делеции BACE1 у взрослых," говорит Ян. "Наши данные показывают, что ингибиторы BACE1 могут лечить пациентов с болезнью Альцгеймера без нежелательной токсичности. В будущих исследованиях следует разработать стратегии минимизации синаптических нарушений, возникающих из-за значительного ингибирования BACE1, для достижения максимальных и оптимальных преимуществ для пациентов с болезнью Альцгеймера."