Исследование, проведенное на мышах с использованием посмертных образцов головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, показало, что единичное событие средней и тяжелой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) может нарушить белки, которые регулируют фермент, связанный с болезнью Альцгеймера. В статье, опубликованной в The Journal of Neuroscience, определены сложные механизмы, которые приводят к быстрому и устойчивому повышению уровня фермента BACE1 в головном мозге после травмы. Эти результаты могут привести к разработке лекарственного лечения, нацеленного на этот механизм, для замедления прогрессирования болезни Альцгеймера.
"ЧМТ средней или тяжелой степени или травма головы – один из самых сильных экологических факторов риска развития болезни Альцгеймера. Серьезная ЧМТ может привести к нарушению регуляции фермента BACE1. Повышенный уровень этого фермента вызывает повышенный уровень бета-амилоида, ключевого компонента бляшек головного мозга, связанного с дряхлостью и болезнью Альцгеймера," сказал первый автор Кендалл Уокер, доктор философии, научный сотрудник отдела нейробиологии Медицинской школы Университета Тафтса (TUSM).
Основываясь на своей предыдущей работе, нейробиолог Джузеппина Теско, доктор медицинских наук, из Медицинской школы Университета Тафтса (TUSM), возглавила исследовательскую группу, которая впервые использовала модель in vivo, чтобы определить, как один эпизод ЧМТ может повлиять на мозг. В острой фазе (первые два дня) после травмы уровни двух белков внутриклеточного транспорта (GGA1 и GGA3) были снижены, и наблюдалось повышение уровня фермента BACE1.
Затем, при анализе посмертных образцов мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, исследователи обнаружили, что уровни GGA1 и GGA3 были снижены, в то время как уровни BACE1 были повышены в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с мозгом людей без болезни Альцгеймера, что позволяет предположить возможная обратная ассоциация.
В дополнительном эксперименте с использованием линии мышей, генетически модифицированной для экспрессии пониженного уровня GGA3, который наблюдался в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, команда обнаружила, что через неделю после черепно-мозговой травмы уровни BACE1 и бета-амилоида оставались повышенными, даже когда GGA1 уровни вернулись к норме. Исследования показывают, что снижение уровня GGA3 было единственной причиной повышения уровня BACE 1 и, следовательно, устойчивого производства бета-амилоида, наблюдаемого в подострой фазе, или через семь дней после травмы.
"Когда белки находятся на нормальном уровне, они работают в качестве очистительной бригады для мозга, регулируя удаление ферментов BACE1 и облегчая их транспортировку к лизосомам внутри клеток мозга, области клетки, которая разрушается и удаляет избыточный клеточный материал. Уровни фермента BACE1 могут быть стабилизированы, когда уровни двух белков низкие, что, вероятно, вызвано прерыванием естественного процесса утилизации фермента," сказал Теско, доцент кафедры нейробиологии в Медицинской школе Тафтса и член факультета нейробиологии в Школе высших биомедицинских наук им. Саклера в Тафтсе.
"Мы обнаружили, что GGA1 и GGA3 действуют синергетически, регулируя BACE1 после травмы. Идентификация этого взаимодействия может обеспечить лекарственную мишень для терапевтического регулирования фермента BACE1 и уменьшения отложения бета-амилоида у пациентов с болезнью Альцгеймера," она продолжила. "Наши следующие шаги – подтвердить эти результаты на посмертных образцах головного мозга пациентов с черепно-мозговой травмой средней и тяжелой степени."
Чаще всего ЧМТ средней и тяжелой степени вызваны травмами, такими как тяжелые падения или автомобильные аварии, которые приводят к потере сознания. Не все травмы головы приводят к ЧМТ. По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, ежегодно 1.7 миллионов человек перенесли ЧМТ. Сотрясение мозга, самая легкая форма ЧМТ, составляет около 75% всех ЧМТ. Исследования связывают повторяющиеся травмы головы с заболеванием головного мозга, а некоторые предыдущие исследования связывают отдельные случаи травмы головного мозга с заболеваниями головного мозга, такими как болезнь Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера в настоящее время поражает 5 человек.1 миллион американцев и является наиболее частой причиной деменции у взрослых в возрасте 65 лет и старше.