Научная группа, возглавляемая Исследовательским институтом трансляционной геномики (TGen), определила три киназы или протеина, которые разрушают связи в клетках мозга, что может привести к потере памяти, связанной с болезнью Альцгеймера.
Эти результаты, результаты многолетнего исследования TGen, опубликованы в выпуске BMC Genomics за этот месяц в статье под названием: Скрининг кинома с высоким содержанием siRNA выявляет киназы, участвующие в гиперфосфорилировании тау-белка, связанного с болезнью Альцгеймера.
Было обнаружено, что эти три киназы вызывают нарушение функции тау-белка, критически важного для образования мостиков микротрубочек в клетках мозга или нейронах. Эти мосты поддерживают синаптические соединения, которые, как и компьютерные схемы, позволяют нейронам общаться друг с другом.
"Конечным результатом дисфункции тау-белка является то, что нейроны теряют свои связи с другими нейронами, и когда нейроны больше не общаются, это оказывает глубокое влияние на познание – способность думать и рассуждать ”, – сказал доктор. Трэвис Данкли, младший исследователь отдела нейродегенеративных исследований TGen и старший автор научной статьи.
Тау играет важную роль в мозге, помогая связывать микротрубочки, которые представляют собой субклеточные структуры, которые создают каркас в нейронах, позволяя им вытягиваться вдоль мостов, называемых аксонами. Аксоны поддерживают синаптические или химические связи с другими нейронами.
В нормальных условиях киназы регулируют тау путем добавления фосфатов. Этот процесс, называемый фосфорилированием тау-белка, позволяет микротрубочкам разъединяться, а затем снова связываться, позволяя клеткам мозга соединяться и повторно соединяться с другими клетками мозга.
"Это способствует синаптической пластичности. Это помогает людям формировать новые воспоминания – формировать новые связи между различными нейронами – и поддерживать эти воспоминания. Так что это важная функция ”, -. Данкли сказал.
Однако иногда тау-белок становится гиперфосфорилированным, состояние, при котором тау-белок создает нейрофибриллярные клубки, один из характерных индикаторов болезни Альцгеймера.
"Когда тау-белок гиперфосфорилируется, микротрубочка распадается – в основном разрушая этот мост – и нейроны больше не могут общаться друг с другом ”, -. Данкли сказал.
Исследователи TGen создали сложные тесты для изучения всех 572 известных и теоретических киназ в клетках человека. Они идентифицировали 26, связанных с фосфорилированием тау-белка. Было обнаружено, что из этих 26 три из них – EIF2AK2, DYRK1A и AKAP13 – вызывают гиперфосфорилирование тау, постоянно разрушая мостики микротрубочек.
"В этой статье впервые показано, что эти три киназы влияют на гиперфосфорилирование тау-белка, связанное с болезнью Альцгеймера, при котором большая часть тау-белка теперь переходит в постоянно фосфорилированную форму ”, -. Данкли сказал.
Доктор. Эрик Рейман, клинический директор отделения нейрогеномики TGen и исполнительный директор Института Баннера Альцгеймера, объяснил, что тау удерживает скелет внутри нейронов. Когда молекулы фосфата прикрепляются к тау-белкам, скелет разваливается, и нейроны начинают втягивать свои синаптические ветви и погибать, что приводит к потере памяти и проблемам с мышлением.
В этом исследовании исследователи использовали молекулярный инструмент, называемый миРНК, для скрининга всего генома человека, сказал д-р. Рейман, соавтор научной статьи. Этот инструмент позволил команде под руководством TGen обнаружить, какие белки при генетическом отключении предотвращают прилипание молекул фосфата к тау-белку. Три киназы, или белки, которые, по-видимому, способствуют образованию клубков головного мозга, теперь могут быть нацелены на препараты-ингибиторы белков.
"В этом исследовании использовался мощный инструмент для обнаружения трех белков, которые могут участвовать в образовании клубков. Если будут разработаны безопасные и хорошо переносимые препараты, предотвращающие путаницу, они открывают большие перспективы в лечении болезни Альцгеймера ”, – сказал д-р. Рейман, который также является директором Консорциума Аризоны по болезни Альцгеймера.
Следующим шагом будет определение лекарственных соединений, которые могут свести на нет эффекты трех киназ, связанных с гиперфосфорилированием тау-белка.
"Причина, по которой мы провели это исследование, заключалась в том, чтобы определить терапевтические цели для болезни Альцгеймера, с помощью которых мы могли бы изменить прогрессирование патологии тау-белка ”, -. Данкли сказал. "Это был экран для определения соответствующих целей. Теперь мы хотим сопоставить эти цели с лечением.”