(Medical Xpress) – Исследователь из Мичиганского университета Габриель Руденко и ее лаборатория Института естественных наук определили структуру белка, который участвует в ряде психоневрологических расстройств, включая расстройство аутистического спектра, шизофрению и умственную отсталость.
Эта информация позволяет ученым лучше понять молекулярные механизмы этих заболеваний, что когда-нибудь приведет к разработке более эффективных лекарств.
Рассматриваемая структура белка – нейрексин 1 альфа, который представляет собой очень большой и сложный белок. Нейрексины – это белки клеточной поверхности, которые находятся исключительно в головном мозге и играют роль в обеспечении организации и адгезии синапсов. Синапсы – это точки физического контакта и коммуникации между нейронами, они состоят из пресинаптической мембраны, постсинаптической мембраны и пространства между ними, называемого синаптической щелью. Альфа-нейрексины преимущественно связаны с пресинаптической мембраной. Их очень большие внеклеточные области, которые содержат более 1400 остатков и девять доменов, выступают в синаптическую щель и связываются с рядом различных важных синаптических белков.
Нейрексины подвергаются процессу, называемому альтернативным сплайсингом, при котором информационная РНК модифицируется, и в результате кодируемый белок содержит дополнительные аминокислоты в ряде очень специфических участков внеклеточной области белка. Существуют тысячи различных форм сплайсинга, и известно, что наличие или отсутствие различных вставок сплайсинга на этих сайтах изменяет профиль распознавания белковых партнеров нейрексинов и белков-партнеров, с которыми они могут взаимодействовать в синаптической щели.
"Когда мы решили структуру, которая была просто монстром из-за своего размера и кристаллографической системы, в которой выросли кристаллы белка, сразу стало ясно, что внеклеточный домен нейрексина 1 альфа обладает многими характерными структурными свойствами, которые делают его хорошим. молекула быть синаптическим организатором," Руденко сказал. "Это означает, что мы думаем, что этот белок может работать как каркасная молекула в синаптической щели, чтобы организовать различные белки, которые с ним связаны, в большие мультибелковые комплексы, которые могут придать этим белкам и, таким образом, синапсу дополнительную характеристику."
"Кроме того, общий размер и форма, а также организация доменов во внеклеточном домене нейрексина 1 альфа дают нам очень четкие представления о том, как эта молекула ориентирована в синаптической щели и может привлекать свои различные белковые партнеры под влиянием альтернативными вставками для сращивания."
Их результаты были недавно опубликованы в Structure (Cell Press), а лабораторная работа была проведена Руденко и членами лаборатории Фанг Ченом, Вандаваси Венугопалом и Бев Мюррей.
"Что поразительно, так это то, что нейрексины, а также многие из их белковых партнеров недавно были вовлечены в ряд нейропсихиатрических расстройств. Многие генетические исследования проводятся под разными углами зрения, но при этом постоянно используются одни и те же белки, белки, которые, как мы знаем из исследований, проведенных во многих лабораториях, взаимодействуют друг с другом в биохимических и клеточных анализах и образуют сеть взаимодействия белков в синаптической щели, которая каким-то образом должны способствовать общему биологическому пути, затронутому этими заболеваниями." сказала Руденко, которая помимо своей должности в UM Life Sciences Institute также является доцентом кафедры фармакологии.
Известно, что нейрексины взаимодействуют со многими важными молекулами в синаптической щели, но пока не известно, почему поражения альфа-нейрексинами увеличивают риск психоневрологических расстройств.
После решения структуры нейрексина 1 альфа следующие шаги лаборатории Руденко включают исследование белков, которые организует нейрексин 1 альфа, и дальнейшее понимание того, как нейрексины и их белковые партнеры могут вносить вклад в молекулярную основу нейропсихиатрических расстройств, когда они дефектны.
Для Руденко решение структуры внеклеточного домена нейрексина 1 альфа открыло важную дверь, через которую она очень хочет перешагнуть, "Тот факт, что, решив его трехмерную структуру, вы действительно можете увидеть белок, который участвует в биологическом пути, который каким-то образом участвует в психоневрологическом заболевании, чрезвычайно волнует меня как человека, пытающегося понять молекулярную основу этих заболеваний."