Компоненты кальциевых каналов играют решающую роль в формировании синапсов. Это удивительный вывод исследования, включающего более десяти лет исследований, из-за сложных экспериментальных проблем. Результаты были опубликованы сегодня в PNAS. Лаборатория психического здоровья & Программа исследований в области неврологии в Университете медицинских наук Карла Ландштейнера в Кремсе, Австрия (KL Krems) фокусируется на нейронных функциях регуляторных белков так называемых потенциалзависимых кальциевых каналов. В последние годы эти белки, названные α2δ, стали важными регуляторами синаптической передачи между нервными клетками. Однако открытие этих белков, критически регулирующих образование возбуждающих синапсов в центральной нервной системе, стало неожиданностью.
Нервы наэлектризованы. Живая картина, но с учетом того, что поток ионов действительно передает нервные сигналы недалеко от реальности. Передача сигналов между нервными клетками зависит от потенциалзависимых кальциевых каналов. Эти каналы вызывают высвобождение нейротрансмиттеров в синапсах (связи между нейронами) и, следовательно, модулируют высшие функции мозга, такие как обучение и память. Белки α2δ являются регуляторными компонентами кальциевых каналов, а также служат мишенями для габапентина, препарата, используемого для лечения эпилепсии и нейропатической боли. Однако по определенным причинам выяснение синаптических функций этих белков оказалось чрезвычайно трудным. В рамках проекта, состоящего из десяти лет исследований, команда под руководством проф. Джеральд Обермайр, руководитель отдела физиологии в KL Krems, теперь обнаружил в психиатрической больнице & Программа исследований в области нейробиологии обнаруживает удивительную и фундаментальную новую функцию этого белка.
Нокаут за три шага
Современный метод характеристики белков включает: "выбивание" ген протеина, а затем анализ последствий для различных функций клетки. Однако в головном мозге существуют три различных типа белков α2δ, и каждая из этих трех изоформ может до некоторой степени компенсировать потерю других. Этот факт вызвал серьезную экспериментальную проблему, поскольку проф. Обермэр объясняет: "Каждая изоформа кодируется собственным геном. Если мы выбиваем один из них, другие белки заменяют его, по крайней мере, до некоторой степени. Итак, нам пришлось разработать экспериментальную модель, в которой ни один из трех генов не экспрессируется." Это оказалось огромной экспериментальной задачей с вероятностью успеха менее 5%. Однако после преодоления этого препятствия команда сделала уникальные новые открытия.
"Наши данные позволяют сделать неожиданный вывод: пресинаптические белки α2δ абсолютно необходимы для образования возбуждающих синапсов," говорит проф. Obermair – результат многолетних исследований, начатых в Медицинском университете Инсбрука, Австрия. "Эта новая роль белков α2δ выходит далеко за рамки регуляции клеточных кальциевых потоков." Недавние публикации команды Obermair, а также других авторов уже предложили "транс-синаптический" функции белков α2δ, однако новая фундаментальная роль не сразу была очевидна. Но в ходе многих экспериментов, частично в сотрудничестве с другими международными лабораториями, как, например, исследовательская группа, возглавляемая проф. Рюичи Шигемото из Института науки и технологий Австрии, постепенно вырисовывается окончательная картина.
Особые роли белков α2δ
Эксперименты показали, что без белков α2δ синапсы культивируемых нервных клеток неспособны выделять нейротрансмиттеры; кроме того, в них также отсутствуют кальциевые каналы, а также важные компоненты синаптических везикул нейротрансмиттеров. Это вызывает недостаточную дифференцировку нервных окончаний и, как следствие, снижение рецепторов глутамата на постсинаптических нервных клетках. Вместе это предполагает, что белки α2δ организуют мостик между двумя сторонами синапсов. Наконец, была использована генетическая клеточная терапия, чтобы продемонстрировать, что каждый из трех типов белков α2δ, обнаруженных в головном мозге, способен восстанавливать образование синапсов и синаптическую функцию, подчеркивая центральное положение этих белков. Взятые вместе, эксперименты показали критическую роль белков α2δ в организации возбуждающих синапсов.
"Роль белков α2δ в образовании и дифференцировке связей между нервными клетками замечательна," Проф. Обермэр говорит. "Исследование влияет на наши базовые представления о формировании синаптических связей. Более того, это даже предполагает, что α2δ может быть точкой зарождения, вокруг которой организуются синапсы." Настоящие результаты внесут вклад в будущее понимание роли белка в клинических проявлениях неврологических и психоневрологических расстройств и, таким образом, помогут превратить эти новаторские результаты фундаментальных исследований в дополнительную ценность для пациентов.