На протяжении десятилетий амилоидная гипотеза доминировала в области исследований болезни Альцгеймера. Теория описывает, как увеличение секретируемых бета-амилоидных пептидов приводит к образованию бляшек, токсичных кластеров поврежденных белков между клетками, что в конечном итоге приводит к нейродегенерации. Ученые из Лундского университета в Швеции представили исследование, которое переворачивает эту предпосылку с ног на голову.
Данные исследовательской группы предлагают противоположную гипотезу, предполагающую, что на самом деле неспособность нейронов секретировать бета-амилоид лежит в основе патогенеза болезни Альцгеймера.
Исследование, опубликованное в октябрьском выпуске Journal of Neuroscience, показывает увеличение нежелательного внутриклеточного бета-амилоида на ранних стадиях болезни Альцгеймера. Здесь показано, что накопление бета-амилоида внутри нейрона вызвано потерей нормальной функции секреции бета-амилоида.
Вопреки доминирующей теории, согласно которой агрегированный внеклеточный бета-амилоид считается основным виновником, исследование вместо этого демонстрирует, что снижение секреции бета-амилоида сигнализирует о начале заболевания.
Повреждение нейрона, вызванное агрегированным токсичным бета-амилоидом внутри клетки, считается предшествующим шагом к образованию бляшек, давних биомаркеров болезни.
Профессор Гуннар Гурас, старший научный сотрудник исследования, надеется, что новые удивительные результаты помогут подтолкнуть область исследований в новом направлении.
"Многие исследователи и фармацевтические компании, занимающиеся скринингом соединений, снижающих уровень секретируемого бета-амилоида, ошибаются. Проблема скорее в том, что он не секретируется. Чтобы найти корень болезни, нам нужно сосредоточиться на этом критически важном внутриклеточном пуле бета-амилоида.
"Мы показываем здесь, что увеличение внутриклеточного бета-амилоида является одним из самых ранних событий, происходящих при болезни Альцгеймера, до образования бляшек. Наши эксперименты ясно показывают снижение секреции бета-амилоида в нашей модели первичного заболевания нейронов. Вероятно, это связано с тем, что метаболизм и пути секреции клетки каким-то образом нарушены, в результате чего бета-амилоид накапливается внутри клетки, а не секретируется естественным путем", говорит Давиде Тампеллини, первый автор исследования.
Теория раннего накопления бета-амилоида внутри клетки предлагает альтернативное объяснение образования бляшек. Когда внутри клетки начинает накапливаться избыточное количество бета-амилоида, он также сохраняется в синапсах.
Когда синапсы больше не могут удерживать увеличивающееся количество токсичного пептида, мембрана разрывается, высвобождая отходы во внеклеточное пространство. Выделяемые токсины создают семена для других амилоидов, которые собираются и начинают формировать бляшки.