Большинство видов рака редко встречается у людей с синдромом Дауна, общая смертность от рака у которых ниже 10 процентов от общей смертности населения. Поскольку у них есть дополнительная копия хромосомы 21, было высказано предположение, что люди с синдромом Дауна могут получать дополнительную дозу одного или нескольких генов, защищающих от рака. Покойный исследователь рака Джуда Фолкман, доктор медицинских наук, основатель программы биологии сосудов Детской больницы Бостона, популяризировал идею о том, что они могут получать пользу от гена, который блокирует ангиогенез, развитие кровеносных сосудов, необходимых для роста рака, поскольку у них возникают другие заболевания. заболевания, связанные с ангиогенезом, такие как дегенерация желтого пятна, также ниже. Исследование Children’s подтверждает эту идею на мышах и человеческих клетках и определяет новые конкретные терапевтические цели для лечения рака.
Публикация в Интернете 20 мая в журнале Nature, исследователь рака Сандра Райом, доктор философии, и ее коллеги из программы детской сосудистой биологии показывают, что одна дополнительная копия Dscr1 (одного из 231 гена на хромосоме 21, затронутого трисомией), с тремя копиями, а не двумя. ) достаточно для значительного подавления ангиогенеза и роста опухоли у мышей, а также ангиогенеза в клетках человека. Команда также обнаружила, что его белок, DSCR1, повышен в тканях людей с синдромом Дауна и на мышиной модели болезни.
Дальнейшее исследование подтвердило, что DSCR1 действует путем подавления передачи сигналов стимулирующего ангиогенез белка фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). В модели синдрома Дауна у мышей эндотелиальные клетки (которые составляют стенки кровеносных сосудов) показали пониженную реакцию роста на VEGF, когда у них была дополнительная копия Dscr1. Дополнительная копия другого гена хромосомы 21, Dyrk1A, также, по-видимому, снижает реакцию клеток на VEGF.
Наконец, Райом и его коллеги показали, что эти дополнительные гены подавляют передачу сигналов VEGF через специфический сигнальный путь внутри эндотелиальных клеток – путь кальциневрина. До сих пор, говорит Райом, мало что было известно о внутренних путях активации VEGF, когда он связывается с клеточными рецепторами; большинство существующих препаратов против VEGF работают, просто связываясь с VEGF (например, Авастин) или блокируя его способность связываться с его клеточными рецепторами.
"Теперь мы идем дальше вниз по течению, заходя внутрь ячейки," Райом говорит. "Когда мы нацелены на кальциневрин, мы подавили способность эндотелиальных клеток расти и формировать сосуды. Хотя это, вероятно, не единственный путь, который задействован, но если вы уберете его, VEGF будет только наполовину менее эффективным."
Затем Райом и ее группа подтвердили результаты исследований мышей в клетках человека. В сотрудничестве с Джорджем Дейли, доктором медицины, доктором философии и коллегами по программе стволовых клеток в Children’s, она работала с индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (iPS-клетки), созданными из клеток кожи пациента с синдромом Дауна – одной из 10 линий, специфичных для данного заболевания. недавно разработан в лаборатории Дейли.
Зная, что iPS-клетки имеют тенденцию вызывать опухоли, известные как тератомы, при введении в организм мышей, Райом предположил, что тератомы, выращенные из iPS-клеток с дополнительной хромосомой 21, будут иметь гораздо меньше кровеносных сосудов, чем тератомы из iPS-клеток с нормальным количеством хромосом. Она была права: кровеносные сосуды расширились в тератомах Дауна, но так и не сформировались полностью.
"Исследования iPS-клеток помогли подтвердить и подтвердить, что подавление ангиогенеза, которое мы наблюдали на моделях мышей, справедливо и для людей," говорит Райом. "Это предполагает, что эти два гена могут указывать на жизнеспособную терапию рака."
Группа Райома определила, какая часть белка DSCR1 блокирует кальциневрин, и проверяет, может ли этот фрагмент доставляться специфически к эндотелиальным клеткам, чтобы предотвратить их образование новых кровеносных сосудов, не влияя на пути кальциневрина в других клетках и вызывая побочные эффекты. "Иммунодепрессанты также нацелены на кальциневрин в Т-клетках," Ryeom отмечает. "Мы думаем, что Dscr1 блокирует кальциневрин именно в эндотелиальных клетках, не затрагивая Т-клетки, но нам необходимо проверить."
Интерес Фолкмана к тому, почему пациенты с синдромом Дауна имеют такой сниженный риск рака, сосредоточен на эндостатине, антиангиогенном соединении, вырабатываемом организмом. Эндостатин, обнаруженный в лаборатории Фолкмана, представляет собой фрагмент коллагена 18, ген которого также находится на хромосоме 21. Сообщается, что у людей с синдромом Дауна уровень эндостатина почти удвоился из-за дополнительной копии гена.
"Я думаю, что на хромосоме 21 может быть четыре или пять генов, которые необходимы для подавления ангиогенеза," говорит Райом. "В огромных базах данных онкологических больных с солидными опухолями очень мало больных с синдромом Дауна. Это говорит о том, что защита от генов 21 хромосомы довольно полная."
Источник: Children’s Hospital Boston (новости: в сети)