Более чем за десять лет до того, как у людей с болезнью Хантингтона проявятся симптомы, у них могут наблюдаться аномально высокие уровни молекулы иммунной системы, называемой интерлейкином-6 (ИЛ-6), что заставило многих исследователей подозревать, что ИЛ-6 способствует возможному неврологическому опустошению. связано с генетическим заболеванием. Новое исследование нейробиологов Массачусетского технологического института показывает, что история, вероятно, не так проста. В новом исследовании они обнаружили, что мышиные модели Хантингтона, выведенные с отсутствием ИЛ-6, демонстрировали обострение симптомов по сравнению с мышами HD, у которых он все еще был.
"Если вернуться к литературе, посвященной болезни Хантингтона, многие люди постулировали, что снижение уровня IL-6 будет иметь терапевтический эффект при HD," сказала Мириам Хейман, доцент кафедры мозга и когнитивных наук Массачусетского технологического института и член Института обучения и памяти Пикауэра и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда. Она является старшим автором статьи по молекулярной нейродегенерации. Бывший постдок Мэри Верц – ведущий автор.
Чтобы проверить гипотезу о том, что отключение IL-6 поможет мышам HD, исследователи скрестили мышей, сконструированных для моделирования HD, с мышами, сконструированными с недостатком IL-6. Затем они сравнили производительность потомства в различных стандартных двигательных задачах с таковой у здоровых мышей, мышей, просто не имеющих IL-6, и мышей, которые только моделируют HD, но все еще имеют IL-6. Мыши HD, лишенные IL-6, работали значительно хуже, чем мыши других линий, включая мышей HD, у которых все еще был IL-6.
Результат был неожиданным не только из-за рекордов в предыдущих исследованиях, но и потому, что в статье, опубликованной ранее в этом году, Верц и Хейман провели обширный анализ генов, которые способствовали выживанию нейронов при болезни Хантингтона, и некоторых из обнаруженных ими хитов. были те, которые связаны с передачей сигналов интерлейкина.
Различия в экспрессии генов
Пораженные результатами нового исследования, команда попыталась понять, почему они произошли. Для этого они измерили экспрессию генов во всех основных типах клеток полосатого тела, области мозга, наиболее затронутой HD, путем секвенирования РНК в тысячах отдельных клеток в каждой линии мышей. Когда они посмотрели на различия в экспрессии генов в нейронах между двумя линиями мышей HD – теми, у которых был IL-6, и теми, у которых его не было, – они увидели, что многие гены, важные для синапсов, соединений, которые связывают нейроны в цепи, были значительно менее выражены у мышей HD без IL-6.
"Возможно, это ухудшение фенотипа связано с нарушением этих синаптических сигнальных путей," Хейман сказал.
Хотя исследование показывает, что полное отключение IL-6 определенно не имеет терапевтического преимущества, все же возможно найти терапевтический уровень между сверхэкспрессией и полным нокаутом, сказал Хейман. Также возможно, что время имеет решающее значение. Например, в этом исследовании у мышей отсутствовал IL-6 с самого рождения, но потенциально вмешательство для модуляции уровней IL-6 более полезно на определенном этапе взрослой жизни, сказала она. Лаборатория планирует продолжить расследование.
"Эти результаты показывают нам, что мы действительно должны понимать, какие части врожденной иммунной передачи сигналов активируются, когда и каков порядок событий," она сказала.