Исследователи обнаружили в здоровом мозге сигнатуру гена, которая перекликается с паттерном, по которому болезнь Альцгеймера распространяется по мозгу намного позже в жизни. Результаты, опубликованные в журнале Science Advances, могут помочь раскрыть молекулярное происхождение этого разрушительного заболевания и могут быть использованы для разработки профилактических методов лечения людей из группы риска, которые следует принимать задолго до появления симптомов.
Результаты, полученные исследователями из Кембриджского университета, определили специфическую сигнатуру группы генов в областях мозга, которые наиболее уязвимы для болезни Альцгеймера. Они обнаружили, что эти части мозга уязвимы, потому что защитные механизмы организма против белков, частично ответственных за болезнь Альцгеймера, в этих областях слабее.
Результаты предполагают, что здоровые молодые люди с аберрантной формой этой специфической генной подписи могут иметь больше шансов заболеть болезнью Альцгеймера в более позднем возрасте и получат наибольшую пользу от профилактических методов лечения, если и когда они будут разработаны для использования человеком.
Болезнь Альцгеймера, наиболее распространенная форма деменции, характеризуется прогрессирующей дегенерацией головного мозга. Мало того, что болезнь в настоящее время неизлечима, но ее молекулярное происхождение все еще неизвестно. Дегенерация при болезни Альцгеймера происходит по характерной схеме: начиная с энторинальной области и распространяясь на все области неокортекса. Исследователи давно задаются вопросом, почему одни части мозга более уязвимы для болезни Альцгеймера, чем другие.
"Чтобы ответить на этот вопрос, мы пытались предсказать прогрессирование заболевания, исходя из здорового мозга," сказал старший автор профессор Мишель Вендрусколо из Центра болезней неправильной фолдинга при кафедре химии Кембриджа. "Если мы сможем предсказать, где и когда произойдет повреждение нейронов, мы поймем, почему определенные ткани мозга уязвимы, и получим представление о молекулярном происхождении болезни Альцгеймера."
Одним из отличительных признаков болезни Альцгеймера является накопление белковых отложений, известных как бляшки и клубки, в головном мозге пораженных людей. Эти отложения, которые накапливаются, когда естественные белки в организме складываются в неправильную форму и слипаются, в основном состоят из двух белков: бета-амилоида и тау-белка.
"Мы хотели узнать, есть ли что-то особенное в том, как эти белки ведут себя в уязвимой мозговой ткани у молодых людей, задолго до типичного возраста начала заболевания," сказал Вендрусколо.
Вендрусколо и его коллеги обнаружили, что часть ответа кроется в механизме контроля бета-амилоида и тау-белка. Путем анализа более 500 образцов здоровых тканей мозга из Атласа мозга Аллена они определили сигнатуру группы генов в здоровом мозге. При сравнении с тканями пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, исследователи обнаружили, что та же закономерность повторяется в том, как болезнь распространяется в головном мозге.
"Уязвимость к болезни Альцгеймера обусловлена не аномальными уровнями белков, склонных к агрегации, которые образуют характерные отложения при болезни, а, скорее, более слабым контролем этих белков в конкретных тканях мозга, которые первыми поддаются заболеванию," сказал Вендрусколо.
Наше тело имеет ряд эффективных защитных механизмов, которые защищают его от агрегации белков, но с возрастом эти защиты ослабевают, поэтому болезнь Альцгеймера обычно возникает в более позднем возрасте. Поскольку эти защитные механизмы, известные как системы гомеостаза белков, с возрастом постепенно нарушаются, белки могут образовывать все больше и больше агрегатов, начиная с тканей, где гомеостаз белков изначально не так силен. "Наши результаты предполагают, что если лучше понять такую защиту и усилить ее", добавлен Vendruscolo, "мы сможем помочь нашему мозгу стареть более здоровым образом."
Ранее в этом году те же исследователи, участвовавшие в текущем исследовании, предположили, что здоровые люди могут принимать «нейростатины», чтобы замедлить или остановить прогрессирование болезни Альцгеймера, аналогично тому, как статины принимают для предотвращения сердечных заболеваний. Текущие результаты предлагают способ использования сигнатуры гена для выявления тех людей, которые подвергаются наибольшему риску и которые получат наибольшую пользу от приема нейростатинов в более ранней жизни.
Хотя до появления нейростатина для человека еще очень далеко, в краткосрочной перспективе преимущества этих результатов могут заключаться в разработке более эффективных моделей на животных для изучения болезни Альцгеймера. Поскольку молекулярное происхождение болезни на сегодняшний день неизвестно, было трудно разводить генетически модифицированных мышей или других животных, которые полностью повторяют патологию болезни Альцгеймера, что является наиболее распространенным способом для ученых понять это или любое заболевание, чтобы разрабатывать новые методы лечения.
"Интересно отметить, что молекулярное происхождение, идентифицированное здесь для болезни Альцгеймера, может предсказать уязвимость для других заболеваний, связанных с аберрантной агрегацией, таких как БАС, болезнь Паркинсона и лобно-височная деменция," сказала Рози Фрир, аспирантка химического факультета и ведущий автор исследования. "Я надеюсь, что эти результаты помогут усилиям по открытию лекарств – что, пролив свет на истоки уязвимости к болезням, у тех, кто работает над лечением болезни Альцгеймера, будут более четкие цели."
"Результаты этого конкретного исследования обеспечивают четкую связь между ключевыми факторами, которые мы определили как лежащие в основе феномена агрегации, и порядком, в котором, как известно, эффекты болезни Альцгеймера распространяются по различным областям мозга," сказал соавтор исследования профессор Кристофер Добсон, магистр колледжа Святого Иоанна в Кембридже. "Связывание свойств конкретных белковых молекул с возникновением и распространением нейронального повреждения является важным шагом в поисках эффективных лекарств для борьбы с этим ужасным нейродегенеративным состоянием и, возможно, с другими заболеваниями, связанными с неправильной укладкой и агрегацией белков."