Используя иммерсивную среду Virginia Tech HyperCube, Джастин Лемкул (слева) и Энн Браун (справа) исследуют структуру амилоидного β-пептида, связанного с болезнью Альцгеймера.
Исследовательская группа из Технологического института Вирджинии обнаружила способность проникновения в суть стабилизирующих сил амилоидных фибрилл, связанных с болезнью Альцгеймера и диабетом 2 типа.
Эти результаты были недавно опубликованы в Журнале молекулярной биологии.
Амилоиды – это агрегаты белков, которые образуют форму, которая позволяет множеству копий этого белка слипаться, образуя фибриллы. Накопление амилоидных фибрилл в головном мозге способствует развитию болезни Альцгеймера, а накопление амилоидных фибрилл в поджелудочной железе способствует развитию диабета 2 типа, повреждая клетки, вырабатывающие инсулин.
Джастин Лемкул, доцент кафедры биохимии в Колледже сельского хозяйства и наук о жизни, и его команда исследования сосредоточены на применении компьютерного моделирования для понимания механизмов агрегации белков, которые сложно или даже невозможно воссоздать в лабораторных условиях.
Выяснение структуры и стабильности этих амилоидных фибрилл важно для разработки будущих методов лечения антиамилоидными препаратами.
Для этого исследования команда Лемкула выполнила первое в истории моделирование амилоидных фибрилл с использованием физической модели, включающей электронную поляризацию, чтобы понять силы, стабилизирующие три амилоид-образующих белка, наблюдаемые у пациентов с болезнью Альцгеймера: связанный с микротрубочками белок тау, амилоидный β-пептид и островковый амилоидный полипептид (IAPP). IAPP также связан с амилоидными фибриллами у пациентов с диабетом 2 типа.
"Мы обнаружили, что некоторые аминокислоты в этих трех амилоид-образующих белках особенно чувствительны к небольшим изменениям в окружающей их среде, особенно глицин, который играет важную роль в стабилизации амилоидных агрегатов," сказал Лемкул, филиал Института наук о жизни Фралина и Технологического центра Вирджинии по открытию лекарств.
Энн Браун, доцент кафедры исследований и информатики университетских библиотек, является соавтором и выполнила моделирование и анализ IAPP для статьи.
Структуры амилоидных фибрилл, использованные в исследовании, окрашены в цвета радуги, чтобы показать направленность аминокислот. (a) и (b) тау-белок, связанный с микротрубочками, связанный с болезнью Альцгеймера (c) амилоидный β-пептид, связанный с болезнью Альцгеймера (d) и (e) островковый амилоидный полипептид (IAPP), связанный с болезнью Альцгеймера и диабетом 2 типа. Предоставлено Джастином Лемкулом
"Последовательности этих трех амилоидных фибрилл сильно различаются по составу и длине, но все они участвуют в пути агрегации, который приводит к образованию этих фибрилл. Обычно амилоидные белки изучают индивидуально; однако, изучая вместе три очень разных амилоидных фибриллы, мы смогли определить стабилизирующие силы, которые были общими между ними. Это дает нам новые направления для понимания амилоидов в целом и лучшего понимания того, как некоторые амилоиды приводят к болезненным состояниям," сказал Браун.
Благодаря этим новым открытиям исследователи могут приступить к разработке лекарств, которые расщепляют амилоидные фибриллы или предотвращают их образование в первую очередь.
"Терапевтическое вмешательство будет наиболее полезным, если исследователи смогут разработать препараты, предотвращающие образование фибрилл," сказал Лемкул.
Дарси Дэвидсон, первый автор статьи и аспирантка первого курса в лаборатории Лемкула, начала свои исследования тау, ассоциированного с микротрубочками, в рамках своего проекта вращения.
"У обоих моих дедов была диагностирована болезнь Альцгеймера, поэтому это исследование является личным и важным для меня. Эти открытия могут помочь исследователям в разработке более эффективных лекарств, нацеленных на конкретные области образования амилоидных фибрилл, и это очень интересно с точки зрения будущего лечения болезни Альцгеймера," сказал Дэвидсон.
Дэвидсон в настоящее время продолжает свои исследования тау-белка, связанного с микротрубочками, уделяя особое внимание фолдингу белков и тому, как отдельные белки начинают агрегироваться с образованием амилоидных фибрилл.
Команда Лемкула заинтересована в будущем сотрудничестве с исследователями для проверки этих открытий в лаборатории и на моделях животных; Затем исследователи могут приступить к разработке лекарств, направленных на предотвращение образования амилоидных фибрилл.
Образование амилоида связано с различными заболеваниями человека, включая болезнь Альцгеймера (AD), диабет 2 типа (T2D), болезнь Паркинсона, ревматоидный артрит, болезнь Хантингтона и другие.