От лая щенка до стука дождя по окну – наш мозг каждую секунду получает бесчисленные сигналы. В большинстве случаев мы отключаем несущественные сигналы – жужжание мухи, мягкий шелест листьев на дереве – и обращаем внимание на важные из них – звук автомобильного гудка, стук в дверь. Это позволяет нам функционировать, ориентироваться и, действительно, выживать в окружающем мире.
Замечательная способность мозга просеивать этот непрерывный поток информации обеспечивается сложной нейронной сетью, состоящей из миллиардов синапсов, специализированных соединений, которые регулируют передачу сигналов между клетками и между ними. Некоторые из этих переходов препятствуют передаче сигнала, другие ускоряют его – балансирующее действие миллисекунды на миллисекунду, которое гарантирует, что наш мозг функционирует с максимальной эффективностью.
Новое исследование, проведенное учеными из Гарвардской медицинской школы и Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, показывает, что это тонкое равновесие между торможением и возбуждением поддерживается, по крайней мере частично, узкоспециализированной подгруппой микроглии – резидентными иммунными клетками мозга. известны своей ролью в борьбе с инфекциями и очистке от клеточного мусора.
Исследование, проведенное на мышах и опубликованное 6 июля в Cell, впервые показывает, что эта группа специализированных иммунных клеток точно настроена на обнаружение и взаимодействие исключительно с тормозящими синапсами, соединениями, которые замедляют поток информации от клетки к клетке.
"Мы обнаружили, что специализированные иммунные и нейронные клетки участвуют в важном общении на раннем этапе развития мозга и формируют взаимодействия, критически важные для установления сбалансированной мозговой проводки," сказал первый автор исследования Эмилия Фавуцци, научный сотрудник по нейробиологии в Институте Блаватника в HMS и постдокторант в Broad.
"Наши наблюдения показывают, что микроглия участвует в сложном взаимодействии с определенными типами синапсов, ориентируясь на них и формируя нервную систему по принципу «синапс за синапсом»," сказал старший научный сотрудник Гордон Фишелл, профессор нейробиологии в Институте Блаватника в HMS и руководитель группы в Центре психиатрических исследований Стэнли в Брод. "Мы впервые показали, что определенные типы микроглии рекрутируются в определенные типы синапсов и взаимодействуют с ними очень специфическим образом."
Более того, исследование показало, что эти клетки взаимодействуют с тормозными синапсами посредством прямого физического контакта, что является первым в своем роде наблюдением, которое стало возможным благодаря передовым методам визуализации, которые позволили исследователям наблюдать в реальном времени, как клетки в мозгу мышей взаимодействуют с одним из них. Другая.
Контакт, как показали эксперименты, происходит через рецептор ГАМК, который находится на поверхности микроглии и делает эти клетки тонко настроенными на излучающие ГАМК тормозящие синапсы. ГАМК является основным тормозным нейромедиатором головного мозга и тормозит передачу сигналов от клетки к клетке. Исследование показало, что ГАМК, по-видимому, действует как сигнал «прибыть сюда» для определенного подмножества микроглии, побуждая эти клетки питаться ингибирующими, высвобождающими ГАМК синапсами.
Кроме того, эксперименты показали, что процесс происходит через три этапа: движение, распознавание и проглатывание. Работа показала, что чувствительная к ГАМК микроглия поглощает тормозные синапсы почти так же, как эти клетки действуют, пожирая патогены или клеточный мусор.
По словам исследователей, эти открытия могут дать важные подсказки для новых терапевтических подходов к состояниям, при которых нервная система мозга работает неправильно. Такие дефекты могут нарушить тонкое равновесие между возбуждением и торможением и привести к серьезным функциональным отклонениям в сенсорном восприятии – от сенсорной чрезмерной стимуляции, с одной стороны, до сенсорного притупления, с другой стороны. Такие сенсорные нарушения часто наблюдаются при таких состояниях, как расстройства аутистического спектра, СДВГ или шизофрения.
"В недалеком будущем мы можем искать способы выборочно переключать или настраивать баланс между возбуждающими и тормозящими связями в мозге посредством привлечения специализированной микроглии, которой поручено ремоделировать и сокращать определенные синапсы," Фавуцци добавлен.
Специалисты и мастера на все руки
Микроглия давно известна своей ролью в распознавании и обезвреживании микробов и очистке от клеточного мусора в центральной нервной системе. Но недавние исследования обнаружили доказательства того, что эти собирающие мусор клетки могут также подрабатывать модуляторами мозговой проводки. Они организуют нейронные схемы мозга, помогая создавать нейронные связи, а затем сокращая их, чтобы удалить синапсы, которые больше не нужны. Этот постоянно растущий объем исследований освещает эти иммунные клетки в новом свете, предполагая, что они могут играть разностороннюю роль в подключении мозга.
Тем не менее, то, как именно микроглия выполняет свою работу по модуляции синапсов, оставалось окутанным тайной – та, которую новые результаты исследования начинают разгадывать. Результаты показывают, что микроглия специализируется на избирательном присоединении и взаимодействии с тормозными или возбуждающими синапсами, демонстрируя поразительное молекулярное сродство к одному или другому.
Первоначальная серия экспериментов показала, что истощение всей микроглии из клеток мышей нарушает как тормозные, так и возбуждающие нейронные связи, что неудивительно, продемонстрировав, что микроглия влияет на оба типа нервных соединений. Но когда исследователи сосредоточились на подмножестве микроглии с рецепторами ГАМК на своей поверхности, они заметили, что эти клетки ищут и взаимодействуют исключительно с тормозящими синапсами, излучающими ГАМК.
В другом важном эксперименте исследователи удалили рецепторы ГАМК из этих специализированных микроглиальных клеток. Когда они это сделали, эти клетки потеряли аппетит к тормозным синапсам. По сравнению с микроглией, у которой были интактные рецепторы ГАМК, эти модифицированные клетки образовывали очень мало связей с тормозными синапсами. В то же время удаление рецепторов ГАМК из клеток микроглии не повлияло на возбуждающие синапсы, что еще раз подчеркивает их сродство к определенным типам синапсов.
Мыши, лишенные рецепторов ГАМК на их микроглиальных клетках, имели множество тормозных синапсов и демонстрировали высокие уровни ингибиторной передачи сигналов в своих нейронах. Напротив, активность их возбуждающих нейронов не изменилась.
Затем, используя новую технологию визуализации под названием MERFISH, исследователи смогли визуализировать и различать подтипы клеток микроглии у животных. Затем команда с большой точностью измерила, как экспрессия генов варьируется в микроглии в присутствии или в отсутствие рецепторов ГАМК.
На последнем этапе исследователи хотели определить, действительно ли удаление рецепторов ГАМК из клеток микроглии приведет к изменениям в поведении животных. Это сделал.
Молодые животные, лишенные рецепторов ГАМК в их микроглии, демонстрировали признаки чрезмерной тормозной реакции – они были незаинтересованными и не вовлечены, бегали и прыгали меньше, чем их сверстники, и гораздо реже рисковали выходить за пределы своего непосредственного окружения, не проявляя интереса к исследованию пространства вокруг них.
Но что-то интересное произошло, когда эти животные повзрослели.
Когда эти же мыши полностью выросли, они становились все более гиперактивными. Они больше бегали и прыгали и отваживались исследовать окружающую их среду. Действительно, когда исследователи проанализировали тип и количество синапсов, они заметили, что переизбыток тормозных синапсов у молодых животных превратился в недостаток к взрослому возрасту. Исследователи заявили, что это несколько нелогичное открытие намекает на задействованный механизм чрезмерной компенсации.
Взятые вместе, эти идеи создают основу для лечения, которое может исправить основные недостатки синаптической проводки, сказал Фишелл.
"Обладая лучшим пониманием диапазона и специализации микроглии, мы можем приступить к разработке методов лечения, позволяющих корректировать нервную систему, когда она расстроена."