Болезнь Хантингтона – разрушительное неизлечимое заболевание, которое возникает в результате гибели определенных нейронов мозга. Его симптомы проявляются в виде прогрессирующих изменений в поведении и движениях.
Нейродегенеративное заболевание вызывается дефектом гена хантингтина (Htt), который вызывает аномальное расширение части ДНК, называемой кодоном или триплетом CAG, который кодирует аминокислоту глутамин. Здоровая версия гена Htt имеет от 20 до 23 триплетов CAG. Мутационная экспансия в Htt может приводить к длинным повторам триплета CAG, в результате чего мутантный белок имеет длинную последовательность из нескольких остатков глутамина, называемую полиглутаминовым трактом. Эта экспансия триплета CAG в неродственных генах является корнем по крайней мере девяти нейродегенеративных расстройств, включая болезнь Хантингтона.
Рохит Паппу, доктор философии, профессор биомедицинской инженерии Вашингтонского университета в Санкт-Петербурге. Луи и его коллеги из инженерной школы & Прикладная наука и медицинский факультет работают над пониманием того, как расширенные полиглутаминовые тракты образуют типы супрамолекулярных структур, которые, как предполагается, токсичны для нейронов – свойство, которое у полиглутаминовых расширений есть у белков, связанных с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона.
В недавней работе Паппу и его исследовательская группа показали, что аминокислотные последовательности по обе стороны от полиглутаминового тракта внутри Htt могут действовать как естественные привратники, потому что они контролируют фундаментальную способность полиглутаминовых трактов образовывать структуры, которые участвуют в клеточной токсичности. Результаты опубликованы в PNAS Early Edition за ноябрь. 25.
"Это прогрессирующие расстройства," Паппу говорит. "Чем длиннее становится полиглутаминовый тракт, тем тяжелее заболевание, и симптомы ухудшаются с возрастом. Наши результаты впечатляют, потому что они означают, что любой успех, который мы имеем в имитации эффектов естественных привратников, будет значительным шагом вперед. И механистические исследования важны в этом отношении, потому что они позволяют нам учиться на собственных стратегиях природы.
"Предыдущие исследования из других лабораторий показали, что токсические эффекты разложения полиглутамина смягчаются контекстами последовательностей полиглутаминовых трактов в Htt, а не только длиной полиглутаминовых трактов", Паппу говорит.
Он и его исследовательская группа сосредоточились на понимании эффектов участков последовательности, лежащих по обе стороны от полиглутаминового тракта в Htt. Результаты показывают, что N-концевое растяжение ускоряет формирование упорядоченных структур, которые считаются доброкачественными для клеток, тогда как C-концевое растяжение замедляет общий переход в структуры, которые, как ожидается, создадут проблемы для клеток, предполагая, что эти естественные последовательности ведут себя как привратники.
"Похоже, что там, где участки полиглутамина имеют функциональное значение, природа позаботилась о том, чтобы они фланкировались последовательностями, контролирующими ворота," Паппу говорит.
Паппу и его команда сейчас работают, чтобы найти способ имитировать эффекты N- и C-концевых фланкирующих последовательностей от Htt. Его команда тесно сотрудничает с Марком Даймондом, доктором медицины, профессором неврологии Дэвида Клейсона в Медицинской школе, чтобы понять, как встречающиеся в природе белки взаимодействуют с фланкирующими последовательностями, и посмотреть, могут ли они кооптировать их, чтобы улучшить токсические функции в разложениях полиглутамина.