Команда под руководством ученых из Исследовательского института Скриппса выяснила структуру одного из рецепторов, который реагирует на нейромедиатор дофамин. Хотя передача дофамина важна для нормального функционирования мозга, биологическая сборка молекул, участвующих в этом важнейшем взаимодействии нейронов, не была известна до сих пор.
Работа опубликована в номере журнала Science от 19 ноября 2010 г.
В новом исследовании, в число авторов которого вошли сотрудники из Медицинского колледжа Вейлла Корнелла, Receptos, Национального института злоупотребления наркотиками и Колледжа врачей и хирургов Колумбийского университета, ученые решили структуру рецептора дофамина D3 (D3R), одного из пяти. различные подтипы дофаминовых рецепторов.
"Структура помогает нам понять уникальные особенности подсемейства дофаминовых рецепторов, особенно специфичность D2 по сравнению с D3," сказал профессор-исследователь Скриппса Раймонд С. Стивенс, доктор философии.D., старший автор этого исследования. "Раньше это было невозможно оценить, и это очень важно для исследований, связанных с дофамином."
"Сочетание важных достижений в области подготовки образцов и кристаллографических методов привело к определению структуры рецептора дофамина D3 человека," сказал Жан Чин, доктор философии.D., Национального института здоровья (NIH), курирующего награды Стивенса, которые были поддержаны Общим фондом NIH и Инициативой структуры белка. "Структура ускорит поиск новых лекарств, нацеленных на рецептор, важный медиатор поведенческих и когнитивных функций человека."
Интересный класс молекул
Это четвертая структура в классе молекул, известных как рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), которые решила исследовательская группа Скриппса. Эта работа, являющаяся частью сети GPCR, была усилена недавним грантом на сумму более 16 миллионов долларов от Национальных институтов здравоохранения в рамках PSI: Biology Initiative.
Около 1000 GPCR передают сигналы извне человеческих клеток внутрь, вызывая реакцию, изменяющую активность клеток. До половины продаваемых в настоящее время лекарств предназначены для нацеливания на эти рецепторы, но иногда они вызывают побочные эффекты или менее эффективны, чем могли бы, потому что агенты не связываются прочно с рецептором.
"Наша долгосрочная цель – лучше понять взаимосвязь структура-функция в GPCR и получить новое представление о биологии," сказал Стивенс. "В конечном итоге будет определено достаточно структур вместе с дополнительными биохимическими данными, чтобы обеспечить точную выборку различных семейств последовательностей GPCR и, таким образом, обеспечить надежное моделирование и прогнозирующие исследования стыковки других близких членов семьи."
Стивенсу и его коллегам потребовалось более 17 лет, чтобы решить структуру первого GPCR ?? в "бой или полет" ß2-адренорецепторы ?? и опубликовать его в 2007 году, и его надежная платформа для изучения структуры и функции этих рецепторов недавно привела к относительно быстрому открытию других ключевых GPCR, обнаруженных в разных ветвях генеалогического древа GPCR. Стивенс и его коллеги опубликовали структуру аденозинового рецептора A2A, участвующего в боли, сердечной деятельности и дыхании, в 2008 году, а также рецептора CXCR4, который помогает регулировать иммунные клетки в октябре 2010 года.
Зная структуру и функцию GPCR, исследователи смогут точно понять, как эти рецепторы связываются с их "лиганды" ?? будь то нейротрансмиттеры, гормоны, запахи или даже свет – и как это соединение активирует или ингибирует важные сигнальные пути, говорит Стивенс.
"Эти новые структуры окажут огромное влияние на углубление нашего понимания биологии GPCR и должны помочь улучшить показатели успеха в открытии лекарств," он сказал.
Трехлетние усилия
Попытка решить проблему D3R стала результатом трехлетних исследований с огромным сотрудничеством между группами, такими как группа по экспрессии и стабилизации рецепторов, возглавляемая первым автором, научным сотрудником по исследованию Скриппса Эллен Чиен, Ph.D. который руководил исследованием, кристаллизация проведена научным сотрудником Scripps Research Вэй Лю, Ph.D., и структурный анализ, проведенный в сотрудничестве с профессором Колумбийского университета Джонатаном Джавичем, М.D., Ph.D., и его коллеги с Восточного побережья
"D3R, пожалуй, самая нестабильная из всех рецепторных структур, которые мы решили с точки зрения того, как рецептор ведет себя в пробирке," Стивенс отметил. "Мы считаем, что существуют липиды или другие небольшие молекулы, которые могут оказывать влияние на рецепторы, которые мы в настоящее время не понимаем. Почему D3R так нестабилен в пробирке, в настоящее время исследуется."
Исследование показывает, что D3R связан с этиклопридом, экспериментальным соединением, используемым в исследованиях дофаминовых рецепторов. В лаборатории этиклоприд также связывается с другим дофаминовым рецептором, D2R. Решив структуру D3R, Стивенс говорит, что исследователи могут создать модель D2R, поскольку они очень похожи друг на друга и имеют лишь несколько незначительных отличий.
Но препараты, которые связываются как с D2R, так и с D3R ?? типа тех для лечения шизофрении ?? вызывают множественные побочные эффекты, ограничивающие их эффективность. "Структура также поможет определить, как производить препараты для селективных рецепторов дофамина," Стивенс сказал.
Теперь, когда у исследователей есть репрезентативная структура рецептора дофамина, они планируют перейти к изучению других подсемейств рецепторов, таких как опиоидные или серотониновые рецепторы.