Полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) обычно исключают различных людей и представителей меньшинств в поисках вариантов генов, которые создают риск заболевания. Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH), Института Броуда Массачусетского технологического института и Гарварда, а также других учреждений по всему миру разработали пакет программного обеспечения с бесплатным доступом под названием Tractor, который увеличивает возможности геномики в малоизученных группах населения. Исследование производительности и точности трактора было опубликовано в Nature Genetics.
Исследователи проводят GWAS, чтобы определить, где в геноме находятся генетические варианты, вызывающие заболевание. Недавно генетики начали создавать модели на основе опубликованных данных GWAS для прогнозирования риска заболеваний у людей. Но клиническая применимость этих моделей в настоящее время ограничена, поскольку большинство из них основаны на геномных исследованиях людей европейского происхождения.
"Если вы построите модели риска заболеваний на основе имеющихся данных и попытаетесь экстраполировать их на различные группы населения, точность прогнозирования того, кто заболеет, снизится," говорит Элизабет Аткинсон, доктор философии.D., ведущий автор статьи и исследователь отдела аналитической и трансляционной генетики (ATGU) MGH. "Эти ошибки усугубляют существующие диспропорции в отношении здоровья, отчасти потому, что мы не находим конкретные варианты генов, которые могут способствовать более высокому риску определенного заболевания в различных группах населения."
Еще один существенный недостаток нынешних GWAS заключается в том, что "они оставляют много возможностей для генетических открытий для всех популяций," говорит Аткинсон. Например, у лиц африканского происхождения в среднем на миллион генетических вариаций больше, чем у людей, не имеющих африканского происхождения, из-за моделей миграции людей на протяжении веков. По словам Аткинсона, проведение GWAS с различными популяциями позволяет генетикам точно определить генетические ассоциации с болезнью во многих других точках генома.
"В этих геномных регионах, идентифицированных в GWAS, генетическая мутация, которая на самом деле вызывает болезнь, большую часть времени разделяется между предками," она добавляет. Путем изучения смешанных популяций – людей недавнего происхождения из двух или более ранее изолированных групп населения, таких как Африка и Европа -"мы можем получить более мощные и точные сигналы генетической ассоциации и лучше определить, где находится причинная мутация, что улучшает наше понимание болезни для всех."
До сих пор не существовало мелкомасштабного способа контроля состава предков в смешанных группах, изучаемых в GWAS. "Различные группы предков имеют варианты генов, которые встречаются с разной частотой из-за демографической истории населения," объясняет Аткинсон. "Отсутствие учета предков в GWAS может привести к ложноположительным результатам или к тому, что варианты генов отменят сами себя и будут отклонены как неважные. Таким образом, до сих пор было проще исключать людей с множественным происхождением из GWAS, чтобы их не смущали разные паттерны вариантов генов."
Трактор, однако, позволяет исследователям точно учитывать происхождение, поэтому смешанные люди могут быть включены в крупномасштабные усилия по открытию генов. Программное обеспечение окрашивает части хромосом каждого человека в соответствии с его родословным происхождением, которое исследователи могут вывести из эталонных последовательностей генома, и использует эту информацию в новой модели GWAS. "Tractor учитывает предковую основу каждого генетического варианта, поэтому мы можем правильно откалибровать результаты GWAS, чтобы найти причинные варианты в определенных группах населения," говорит Аткинсон.
Tractor также предоставляет оценки размеров эффекта, зависящего от предков, что невозможно в стандартном GWAS. "Вместо того, чтобы получать средневзвешенное значение размера эффекта риска заболевания для конкретного варианта гена, Tractor может определить, насколько велик или мал эффект варианта в различных группах предков," говорит Аткинсон. "Это будет полезно для построения оценок генетического риска в различных популяциях." Еще одним преимуществом Tractor является его способность повышать мощность GWAS за счет обнаружения вариантов генов риска от нескольких предков. "С Tractor мы можем получить более сильные сигналы ассоциации с заболеванием, используя наследственные геномные различия," говорит Аткинсон.
"Трактор продвигает существующие методологии изучения генетики сложных заболеваний у различных групп населения и меньшинств," она добавляет. "Мы надеемся, что этот метод увеличит включение смешанных участников в крупномасштабные исследования ассоциаций в будущем."