В исследовании общегеномной ассоциации (GWA) исследователи из медицинских школ Бостонского университета (BUSM) и общественного здравоохранения (BUSPH) идентифицировали несколько генов, которые влияют на дегенерацию гиппокампа, части мозга, наиболее связанной с болезнью Альцгеймера (AD). ). Исследование, которое в настоящее время опубликовано в Интернете как Rapid Communication в Annals of Neurology, демонстрирует эффективность эндофенотипов для расширения понимания генетической основы и путей, ведущих к AD.
БА – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, для которого не существует методов профилактики. Доступные препараты лишь незначительно влияют на тяжесть и прогрессирование заболевания, что делает БА практически неизлечимой.
Исследования GWA с использованием очень больших выборок увеличили количество устойчивых ассоциаций до 10 генов, включая APOE. Однако на эти гены приходится не более 35 процентов наследственного риска БА, и большая часть генетической основы заболевания остается необъясненной. По словам исследователей, магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга обеспечивает in vivo количественные измерения нейродегенеративного и цереброваскулярного повреждения головного мозга, которые могут отражать связанные с БА изменения задолго до появления клинических симптомов. Эти меры более эффективны, чем сравнение людей с БА с когнитивно здоровыми людьми, потому что они позволяют избежать неправильной классификации нормальных людей, у которых в будущем разовьется болезнь.
Исследователи BUSM провели двухэтапное исследование GWA для количественных измерений объема гиппокампа (HV), общего объема головного мозга (TCV) и гиперинтенсивности белого вещества (WMH). Измерения HV, TCV и WMH с помощью МРТ головного мозга были получены у 981 европейца и 419 афроамериканцев с БА, а также у их когнитивно нормальных братьев и сестер в исследовании MIRAGE (Multi Institutional Research in Alzheimer’s Genetic Epidemiology). Кроме того, аналогичные показатели МРТ были получены у 168 случаев AD, 336 человек с легкими когнитивными нарушениями и 188 контрольных лиц (все представители европеоидной расы) в исследовании AD Neuroimaging Initiative (ADNI). Кавказские семьи MIRAGE и субъекты ADNI были включены на первом этапе, а афроамериканские семьи MIRAGE были добавлены на втором этапе. Результаты двух наборов данных кавказцев были объединены с помощью метаанализа.
На втором этапе один генетический маркер (i.е. однонуклеотидный полиморфизм или SNP) из каждой из областей гена, которые были наиболее значимо связаны с AD в наборах данных для кавказцев, оценивали в наборе данных для афроамериканцев.
Новые значимые для всего генома ассоциации наблюдались для HV с SNP в областях генов APOE, F5 / SELP, LHFP и GCFC2. Все эти ассоциации подтверждались доказательствами в каждом наборе данных.
"Наш двухэтапный GWAS выявил весьма значимые ассоциации между показателем дегенерации в области мозга, наиболее сильно коррелирующей с БА, и несколькими генами как в образцах европеоидной расы, так и в выборках афроамериканцев, содержащих БА, у лиц с когнитивными нарушениями и у когнитивно здоровых субъектов. Одна из этих ассоциаций была с вариантом ε4 APOE, который является наиболее хорошо установленным генетическим фактором риска БА.
Другие ассоциации были продемонстрированы с маркерами в F5 / SELP, LHFP и GCFC2, генах, ранее не участвовавших в этом заболевании" объяснил старший автор Линдси Фаррер, доктор философии, руководитель отдела биомедицинской генетики в BUSM. Он также отметил, "предыдущие исследования показали, что уровень Р-селектина в крови (белок, кодируемый SELP) коррелирует со скоростью когнитивного снижения у пациентов с БА."
Фаррер считает весьма вероятным, что количество и специфичность этих ассоциаций будет увеличиваться в будущих исследованиях с использованием более крупных образцов и сосредоточенных на дополнительных точных структурных и функциональных измерениях МРТ. "Эти результаты послужат основой для экспериментов, направленных на улучшение нашего понимания механизма возникновения болезней, и могут привести к новым терапевтическим целям," добавил Фаррер.