При болезни Альцгеймера бляшки бета-амилоидного белка накапливаются в головном мозге, повреждая связи между нейронами. Теперь исследователи из Медицинской школы Сан-Диего Калифорнийского университета и Гарвардской медицинской школы обнаружили, что фермент протеинкиназа C (PKC) альфа необходим для бета-амилоида, чтобы повредить нейронные связи. Они также идентифицировали генетические вариации, которые увеличивают активность PKC-альфа у пациентов с болезнью Альцгеймера.
Исследование, опубликованное 10 мая в Science Signaling, может представить новую терапевтическую цель для этого заболевания.
"До недавнего времени считалось, что PKC помогает клеткам выжить, а слишком высокая активность PKC приводит к раку. Основываясь на этом предположении, многие компании тестировали ингибиторы PKC как лекарства для лечения рака, но они не работали," сказала соавтор исследования Александра Ньютон, доктор философии, профессор фармакологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего.
"Вместо этого мы недавно обнаружили, что верно обратное. PKC служит тормозом для роста и выживания клеток, поэтому раковые клетки получают выгоду, когда PKC инактивирована. Наше последнее исследование показывает, что слишком большая активность PKC также вредна, приводя к нейродегенерации. Это означает, что лекарства, не прошедшие клинические испытания против рака, могут предоставить новую терапевтическую возможность для лечения болезни Альцгеймера."
Исследование представляло собой трехстороннее сотрудничество между экспертами в области PKC (Ньютон), нейробиологии (Роберто Малинов, доктор медицинских наук, заслуженный профессор нейробиологии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего) и геномики (Рудольф Танци, доктор философии, профессор неврология в Гарвардской медицинской школе).
Команда Малинова обнаружила, что когда у мышей отсутствует ген PKC альфа, нейроны функционируют нормально, даже когда присутствует бета-амилоид. Затем, когда они восстановили PKC-альфа, бета-амилоид снова нарушил функцию нейронов. Другими словами, бета-амилоид не подавляет функцию мозга, если не активна PKC-альфа.
Войдите в команду Tanzi, у которой есть база данных генетической информации для 1345 человек в 410 семьях с болезнью Альцгеймера с поздним началом. Танзи и его команда используют эту базу данных для поиска редких вариантов – генетических мутаций, обнаруживаемых только у членов семьи с этим заболеванием. Здесь команда обнаружила три варианта одной формы фермента PKC, PKC альфа, которые были связаны с заболеванием в пяти семьях.
Исследователи воспроизвели эти три варианта гена PKC альфа в лабораторных клеточных линиях. В каждом случае альфа-активность PKC увеличивалась.
Хотя это исследование выявило только пять семейств с этими редкими мутациями в гене PKC альфа, есть много способов повлиять на активность PKC альфа, сказал Ньютон. Она считает, что может быть много других наследственных генетических вариаций, которые косвенно усиливают или ингибируют активность ПКС и, следовательно, также влияют на вероятность развития болезни Альцгеймера у человека.
"Далее мы хотим идентифицировать больше молекул, участвующих в патофизиологии," сказал Малинов. "Чем больше шагов в механизме мы сможем понять, тем больше терапевтических целей мы найдем для болезни Альцгеймера."