Исследователи выяснили, почему длительное использование L-ДОФА (леводопа), наиболее эффективного лечения болезни Паркинсона, обычно приводит к двигательной проблеме, называемой дискинезией, побочным эффектом, который может быть таким же изнурительным, как и сама болезнь Паркинсона.
Используя новый метод манипулирования нейронами на мышиной модели болезни Паркинсона, исследовательская группа Медицинского центра Колумбийского университета (CUMC) обнаружила, что дискинезия возникает, когда нейроны полосатого тела становятся менее чувствительными к ГАМК, тормозящему нейромедиатору. Это говорит о том, что можно модулировать активность этих нейронов, чтобы предотвратить или отсрочить этот побочный эффект отключения. Статья недавно была опубликована в интернет-издании Neuron.
Болезнь Паркинсона, прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, возникает в результате гибели клеток в различных частях мозга, особенно в области, называемой черной субстанцией. Именно в черной субстанции образуется нейромедиатор, называемый дофамином, и, когда дофамин отсутствует, нейроны срабатывают ненормально, что ухудшает способность человека контролировать движение.
"Хотя болезнь Паркинсона неизлечима, ее можно лечить с помощью L-дофа, который в мозге превращается в дофамин," сказал руководитель исследования Дэвид Л. Зульцер, доктор философии, профессор нейробиологии факультетов неврологии, психиатрии и фармакологии CUMC и научный сотрудник Психиатрического института штата Нью-Йорк. "Однако, хотя прием L-ДОФА помогает пациентам нормально двигаться, у многих людей он в конечном итоге вызывает неконтролируемые чрезмерные движения." По оценкам, от болезни Паркинсона страдают около миллиона человек в США.S. и до 10 миллионов по всему миру.
Большинство исследований причин дискинезии при болезни Паркинсона были сосредоточены на дофаминовых рецепторах, которые остаются в головном мозге, которые со временем становятся чрезмерно реактивными на терапию L-ДОФА. Однако команда CUMC решила посмотреть, как нейроны базальных ганглиев регулируют движение в отсутствие дофамина.
"Дофаминовые нейроны модулируют базальные ганглии," объяснил ведущий автор Андерс Боргквист, доктор философии, докторант в Dr. Лаборатория Зульцера. "И поскольку эта цепь все еще работает у пациентов с болезнью Паркинсона, давно подозревали, что другие части цепи ведут себя ненормально при этом заболевании."
Однако у ученых не было способа стимулировать отдельные части базальных ганглиев, чтобы оценить, что происходит, когда дофамин больше не доступен. Команда CUMC использовала новую форму оптогенетики, методику, которая использует свет для управления нейронами, которые были генетически сенсибилизированы к свету, и обнаружила, что после длительной потери дофамина нейроны полосатого тела теряют способность отвечать на нейротрансмиттер ГАМК (гамма- аминомасляная кислота). Этот эффект не был обнаружен при кратковременной потере дофамина.
"Когда нейроны полосатого тела работают нормально, они действуют как тормоз базальных ганглиев, по сути, блокируя нежелательные движения," сказал доктор. Зульцер. "Но когда происходит потеря дофамина, как при болезни Паркинсона, нейроны полосатого тела пытаются компенсировать это и в конечном итоге теряют свою чувствительность к ГАМК. Наша гипотеза заключается в том, что при добавлении L-DOPA в систему вы теряете возможность фильтровать или отключать нежелательное движение."
"Наши результаты показывают, что рецепторы ГАМК и ГАМК все еще присутствуют в нейронах полосатого тела," сказал доктор. Боргквист. "Тогда возникает вопрос: почему они не работают?? Я думаю, что мы или другая лаборатория в конце концов найдем ответ. В любом случае подразумевается, что этот дефект можно исправить, и это будет означать, что мы можем предотвратить или, по крайней мере, отсрочить дискинезию, чтобы пациенты могли продолжать использовать L-ДОФА."
"У пациентов не развиваются дискинезии на ранних стадиях болезни Паркинсона, а только после нескольких лет болезни," сказал Стэнли Фан, доктор медицины, H. Хьюстон Мерритт профессор неврологии и почетный директор Исследовательского центра Фонда болезни Паркинсона при CUMC. "Основная причина, по которой эти пациенты хотят отложить начало терапии L-DOPA, заключается в том, чтобы как можно дольше избегать этих дискинезий. Эти новые открытия открывают возможные способы лечения или предотвращения дискинезий. Если бы такие методы лечения были найдены, пациенты, вероятно, захотели бы получить лечение как можно раньше и быстрее улучшили бы качество своей жизни."
Доктор. Зульцер считает, что ученые, вероятно, определят другие механизмы, помимо стриатонигральных нейронов, которые способствуют дискинезии, связанной с болезнью Паркинсона.