Молекулярная структура белка, участвующего в болезни Альцгеймера ?? и удивительное открытие, что он связывает холестерин ?? может привести к новым способам лечения болезни, сообщают исследователи Университета Вандербильта в номере журнала Science от 1 июня.
Чарльз Сандерс, доктор философии.D., профессор биохимии и его коллеги из Центра структурной биологии определили структуру части белка-предшественника амилоида (APP) ?? источник бета-амилоида, который, как считается, вызывает болезнь Альцгеймера. Бета-амилоид объединяется в олигомеры, которые убивают нейроны, вызывая деменцию и потерю памяти. Бета-амилоид-олигомеры в конечном итоге образуют бляшки в головном мозге ?? один из признаков болезни.
"Все, что снижает выработку бета-амилоида, должно помочь предотвратить или, возможно, вылечить болезнь Альцгеймера," Сандерс сказал.
Для производства бета-амилоида требуется два "порезы" белка APP. Первый разрез ферментом бета-секретазой генерирует белок C99, который затем разрезается гамма-секретазой для высвобождения бета-амилоида. Исследователи Вандербильта использовали спектроскопию ядерного магнитного резонанса и электронного парагмагнитного резонанса, чтобы определить структуру C99, которая имеет одну область, охватывающую мембрану.
Они были удивлены, обнаружив, что "привязка" домен в белке. Основываясь на ранее опубликованных доказательствах того, что холестерин способствует развитию болезни Альцгеймера, они подозревали, что холестерин может быть связывающим партнером. Исследователи использовали модельную мембранную систему под названием "двуцеллы" (который Сандерс разработал как научный сотрудник), чтобы продемонстрировать, что C99 связывает холестерин.
"Долгое время считалось, что холестерин каким-то образом способствует развитию болезни Альцгеймера, но механизмы не были ясны," Сандерс сказал. "Связывание холестерина с APP и его фрагментом C99, вероятно, является одним из способов повышения вероятности заболевания."
Сандерс и его команда предполагают, что связывание холестерина перемещает АРР в особые области клеточной мембраны, называемые "липидные рафты," которые содержат "группы молекул, которые любят тусоваться вместе," он сказал.
Бета- и гамма-секретазы являются частью клики липидного рафта.
"Мы думаем, что когда в APP нет холестерина, ему все равно, в какой части мембраны он находится," Сандерс сказал. "Но когда он связывает холестерин, это приводит его к липидным плотам, где эти «плохие» секретазы ждут, чтобы закрепить его и произвести бета-амилоид."
Полученные данные предлагают новую терапевтическую стратегию для снижения выработки бета-амилоида, сказал он.
"Если бы вы могли разработать лекарство, которое блокирует связывание холестерина с APP, то вы бы предотвратили попадание белка на липидные рафты. Вместо этого он будет расщеплен альфа-секретазой ?? «хорошая» секретаза, которой нет на плотах и которая не генерирует бета-амилоид."
Препараты, подавляющие бета- или гамма-секретазу ?? напрямую ограничить производство бета-амилоида ?? были разработаны и протестированы, но имеют токсичные побочные эффекты. Лекарство, которое блокирует связывание холестерина с АРР, может быть более специфичным и эффективным для снижения уровня бета-амилоида и для предотвращения или лечения болезни Альцгеймера.
По словам Сандерса, в структуре C99 есть и другие интересные детали.
Мембранный домен C99 изогнут, что было неожиданно, но идеально вписывается в предполагаемый активный сайт гамма-секретазы. Кроме того, определенная последовательность аминокислот (GXXXG), которая обычно способствует димеризации мембранных белков (два одинаковых белка, взаимодействующих друг с другом), оказалась центральной для холестерин-связывающего домена. По словам Сандерса, это совершенно новая функция для мотивов GXXXG.
"Это открытие новой информации о структуре белка-предшественника амилоида и его взаимодействии с холестерином является прекрасным примером силы командной науки," сказала Жанна Верле, доктор философии.D., кто курирует гранты, посвященные биофизическим свойствам белков в Национальном институте общих медицинских наук (NIGMS) при Национальном институте здравоохранения, который частично профинансировал работу. "Исследователи из Vanderbilt объединили биологические и медицинские знания, передовые физические методы и мощные инструменты, каждый из которых стал ценным инструментом для сборки головоломки."
Сандерс гордится тем, что исследования отражают ценность фундаментальных научных исследований и полного спектра фундаментальных и клинических наук.
"Когда мы разрабатывали бицеллы 20 лет назад, никто не говорил: «Когда-нибудь эти вещи приведут к открытиям в области болезни Альцгеймера»," он сказал. "Это были интересные фундаментальные научные исследования, которые сейчас приносят свои плоды."