Ученые из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) разработали зонд молекулярной визуализации для выявления связанной с болезнью Альцгеймера (БА) γ-секретазы у грызунов и макак с трансляционным потенциалом у людей. γ-Секретаза является ключевым игроком в этиологии БА и основной лекарственной мишенью для БА, региональная экспрессия и распределение которой в мозге до сих пор остаются в значительной степени неизвестными. В этом исследовании описывается разработка зонда для молекулярной визуализации для выявления γ-секретазы у грызунов и макак с потенциалом трансляции у людей. Это исследование будет опубликовано в Журнале экспериментальной медицины.
"В нашем исследовании описывается изобретение индикатора позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), который позволяет нам визуализировать гамма-секретазу, связанную с БА," говорит Чаннин Ван, доктор философии.D., исследователь Центра биомедицинской визуализации Мартиноса при MGH и соавтор-корреспондент исследования. "Этиология БА сложна и до конца не выяснена," говорит Джан (Мартин) Чжан, соавтор-корреспондент и исследователь в отделе исследований генетики и старения в MGH, преподаватель Центра здоровья мозга Маккэнса в Массачусетском общем институте нейродегенеративных заболеваний (MGH-MIND). "Эти результаты могут не только лучше понять этиологию БА, но также могут поддержать продолжающиеся усилия по разработке молекул, нацеленных на гамма-секретазу, для лечения и профилактики БА. "
Наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание, БА, характеризуется накоплением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в нескольких областях мозга. Ведущей гипотезой его патогенеза является амилоидный каскад, который предполагает, что бета-белок амилоида, и особенно пептид бета-амилоид 42, инициирует процесс заболевания. Дисбаланс между производством и клиренсом бета-амилоида приводит к агрегации белка в более крупные бляшки, что приводит к гибели клеток мозга и когнитивным симптомам, наблюдаемым у пациентов с болезнью Альцгеймера. Было разработано несколько потенциальных методов лечения, специально нацеленных на амилоид, но ни одно из них не помогло остановить прогрессирование заболевания.
Рудольф Танци, Ph.D., директор отдела генетики и исследований старения MGH и содиректор McCance Center for Brain Heath, соавтор этого исследования, и Стивен Вагнер, доктор философии.D., из отдела неврологии USCD, соавтор исследования, впервые разработал концепцию модуляторов гамма-секретазы (GSM), которые преимущественно снижают уровни пептида амилоид-бета 42 путем модуляции, без полного подавления активности фермента, в 2000 году. Совсем недавно их команды разработали группу растворимых GSM, одна из которых, SGSM15606, послужила ценной молекулой для лучшего понимания того, как гамма-секретаза участвует в патогенезе БА.
"В нашем исследовании используется богатый опыт нашей междисциплинарной команды и используются химия, биохимия, генетика в различных биомедицинских технологиях на подходящих моделях болезней, что привело к открытию индикатора ПЭТ, который откроет нам новые возможности для лучшего понимания сложная головоломка и облегчение открытия лекарств в AD," говорит Юйлун Сюй, доктор философии.D., исследователь Центра Мартинос и первый автор исследования.
Ван добавляет, что "наше исследование представляет собой отличный пример наших усилий по разработке датчиков, связанных со старением; Кроме того, этот зонд можно использовать в сочетании с нашими новыми зондами на основе RIPK1 и SIRT1, которые в настоящее время разрабатываются, для обеспечения всестороннего и беспрецедентного уровня знаний не только о БА, но и других нейродегенеративных расстройствах, связанных со старением."