Ученые из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) в сотрудничестве с коллегами из Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD) охарактеризовали новый класс лекарств как потенциальных терапевтических средств от болезни Альцгеймера и открыли часть головоломки того, как они будут работать. Их исследование с использованием связанных с заболеванием животных и клеточных моделей показывает, что лечение типичным соединением этого класса модуляторов гамма-секретазы приводит к снижению уровня бета-амилоида, связанного с болезнью Альцгеймера. Исследование было опубликовано в Интернете в EBioMedicine, журнале с открытым доступом, который совместно издается Cell Press и The Lancet.
"В нашем исследовании изучается механизм, с помощью которого модуляторы гамма-секретазы снижают уровень бета-амилоида 42, основного патологического фактора болезни Альцгеймера," говорит Джан (Мартин) Чжан, доктор медицинских наук, из отдела исследований генетики и старения в Массачусетском генеральном институте нейродегенеративных заболеваний (MGH-MIND), соавтор статьи EBioMedicine. "Эти результаты будут полезны в продолжающихся усилиях по разработке молекул, которые могут быть эффективными для лечения и профилактики болезни Альцгеймера."
Наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание, болезнь Альцгеймера, характеризуется накоплением амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в нескольких областях мозга. Ведущей гипотезой его патогенеза является амилоидный каскад, который предполагает, что бета-белок амилоида, и особенно пептид бета-амилоид 42, инициирует процесс заболевания. Дисбаланс между производством и клиренсом бета-амилоида приводит к агрегации белка в более крупные бляшки, что приводит к гибели клеток мозга и когнитивным симптомам, наблюдаемым у пациентов с болезнью Альцгеймера. Было разработано несколько потенциальных методов лечения, специально нацеленных на амилоид, но ни одно из них не помогло остановить прогрессирование заболевания.
Бета-амилоид образуется в результате расщепления более крупного белка-предшественника амилоида (АРР) ферментом, называемым гамма-секретазой. Предыдущие исследования привели к разработке ингибиторов гамма-секретазы, которые полностью блокируют функцию фермента, но в клинических испытаниях эти препараты вызвали серьезные побочные эффекты из-за их воздействия на процессинг других белков.
Рудольф Танци, доктор философии, директор MGH Genetics and Aging Research Unit, и Стивен Вагнер, доктор философии из Департамента нейронаук USCD – соавторы настоящего исследования – первыми разработали концепцию модуляторов гамма-секретазы (GSM). которые изменяют, но не полностью подавляют активность фермента, еще в 2000 г. Совсем недавно их команды разработали группу растворимых GSM, одна из которых – SGSM-36 – оказалась многообещающим кандидатом для клинической разработки.
В текущем исследовании исследователи показали, что три дня лечения SGSM-36 снижали уровень бета-амилоида 42 в мозге и плазме проверенной мышиной модели наследственной болезни Альцгеймера, не влияя на процессинг APP другими ферментами. В сотовых моделях – в том числе трехмерных "Альцгеймера в блюде" система, разработанная командой Танзи – они сравнили действие SGSM-36 с действием семагацестата, одного из ингибиторов гамма-секретазы, которые не прошли клинические испытания. В то время как обработка SGSM-36 только снижала уровни токсичных пептидов бета-амилоида 40 и 42, семагацестат уменьшал все формы амилоида, а также процессинг гамма-секретазой других белков, включая важный сигнальный белок Notch, снижение которого могло вызвать токсические эффекты лечения ингибиторами гамма-секретазы.
Чтобы лучше понять, как SGSM-36 изменяет фермент гамма-секретазу и его функцию. Команда использовала микроскопию визуализации времени жизни флуоресценции, чтобы исследовать молекулу, идентифицируя место, где SGSM-36 увеличивает пространство между тремя характерными петлями белка, придавая более открытую конформацию, которая, как было показано, связана со снижением производства токсичных форм амилоид-бета.
"Генетические, биохимические, молекулярно-биологические и патологические данные подтверждают гипотезу о том, что чрезмерное накопление бета-амилоида, особенно бета-амилоида 42, является основным событием, ведущим к патологии, связанной с болезнью Альцгеймера," – говорит Чжан, доцент кафедры неврологии Гарвардской медицинской школы (HMS). "В наших будущих исследованиях мы будем тестировать SGSM-36 на аналогичных молекулах, которые могут иметь равную или более высокую эффективность в снижении бета-амилоида 42, и далее изучать его молекулярные механизмы на животных моделях с конечной целью проверить его потенциал в клинических испытаниях."