Исследователи Тель-Авивского университета под руководством проф. Ронит Сатчи-Файнаро из отделения физиологии и фармакологии ТАУ Медицинской школы Саклера разработал инновационную нанотехнологическую систему доставки лекарств, которая значительно повышает эффективность лечения агрессивной меланомы рака кожи.
Наноноситель представляет собой биосовместимый и биоразлагаемый полимер, который содержит повторяющиеся звенья глутаминовой кислоты. В нем собраны два препарата, принадлежащих к разным семействам, с доказанной эффективностью для лечения меланомы: ингибиторы BRAF (Дабрафениб) и ингибиторы MEK (Селуметиниб, одобренный для использования у детей с нейрофиброматозом I типа).
В состав исследовательской группы вошли к.D. студенты Евгений Писаревский, д-р. Рэйчел Блау и Яна Эпштейн от проф. Исследовательская лаборатория Сатчи-Файнаро в школе Саклера. Статья была опубликована 10 августа 2020 года в журнале Advanced Therapeutics.
"Одним из основных препятствий биологического лечения является то, что через некоторое время у раковых клеток развивается устойчивость к лекарствам," Проф. Сатчи-Файнаро говорит. "Мы предполагаем, что путем точной доставки двух или более целевых лекарств, которые будут атаковать раковые клетки одновременно и одновременно с разных направлений, мы можем отсрочить или даже предотвратить приобретение устойчивости к этому лекарству.
"В этом проекте мы искали решение проблемы, часто связанной с наркотическими коктейлями," Проф. Сатчи-Файнаро продолжается. "Большинство онкологических методов лечения сегодня проводится в виде коктейлей из нескольких лекарств. Но даже несмотря на то, что лекарства вводятся одновременно, они не достигают опухоли одновременно из-за различий в основных параметрах, например, как долго они выживают в кровотоке и сколько времени требуется каждому лекарству, чтобы достичь опухолевой ткани. Таким образом, в большинстве случаев лекарства не действуют одновременно, что не позволяет им достичь оптимальной синергетической активности."
Отвечая на эти вызовы, исследователи разработали инновационную, эффективную и биоразлагаемую систему доставки лекарств. Были выбраны два препарата, которые, как известно, эффективны для лечения меланомы, Дабрафениб и Селуметиниб, с целью их совместной доставки в опухоль с помощью наноносителя. В качестве наноносителя лекарственного средства для этой задачи был выбран PGA, полимер глутаминовой кислоты, одной из самых распространенных в природе аминокислот. Разработано в проф. Несколько лет назад в лаборатории Сатчи-Файнаро наноноситель уже был успешно протестирован для лечения рака поджелудочной железы, груди и яичников на животных моделях.
Сначала исследователи определили оптимальное соотношение между двумя лекарствами на основе уровней и типов токсичности, а также механизма резистентности, развиваемого раковыми клетками для каждого лекарства. Это в конечном итоге обеспечит максимальную эффективность, минимальную токсичность и оптимальную синергетическую активность. Еще одно важное преимущество совместной доставки – это уменьшенная дозировка: требуется гораздо более низкая доза по сравнению с каждым лекарством при отдельном введении.
Следующим шагом было использование химических модификаций для связывания полимерного носителя с выбранными лекарствами. Эта комбинированная система может перемещаться по телу с полной безопасностью, не причиняя вреда здоровым тканям. Достигнув раковых клеток, наноноситель встречает белки семейства ферментов катепсинов, которые сильно активируются в злокачественных опухолях. Белки разрушают полимер, высвобождая лекарства, которые становятся активными и объединяют усилия для атаки на опухоль. "Это как если несколько пассажиров едут в одной кабине и вместе выходят по одному адресу," Проф. Сатчи-Файнаро объясняет. "Все они прибывают в один и тот же пункт назначения в одно и то же время."
Тестирование нового лечения на мышиной модели меланомы показало многообещающие результаты. Наноноситель доставил два лекарства в опухоль и высвободил их там одновременно в количествах, примерно в 20 раз превышающих те, которые достигают опухоли, когда аналогичные дозы тех же лекарств вводятся независимо. Кроме того, терапевтический эффект, достигаемый лекарствами, доставляемыми наноносителем, длился в два-три раза дольше по сравнению с контрольной группой и группой, получавшей бесплатные лекарства.
По словам исследователей, это означает, что новая платформа позволяет использовать гораздо более низкие дозировки – около одной трети дозы, требуемой в обычных коктейлях с наркотиками. Лечение в целом также безопаснее и эффективнее. При необходимости новый подход позволяет использовать дозировки, которые намного превышают максимальную дозировку, допустимую в существующих методах, тем самым еще больше повышая эффективность лечения.
"В этом проекте мы разработали инновационную систему доставки лекарств для лечения меланомы, доставляя два проверенных лекарства и высвобождая их одновременно в место опухоли," Проф. Сатчи-Файнаро резюмирует. "Лечение оказалось безопаснее и эффективнее, чем те же лекарства в виде коктейля. Более того, наша новая платформа имеет модульную структуру и может использоваться для доставки широкого спектра лекарств. Мы считаем, что его потенциал для улучшения лечения различных заболеваний практически безграничен."