Ученые определили естественный фермент, который может разрушать ключевой компонент мозговых бляшек, характерных для болезни Альцгеймера. Открытие может предоставить исследователям новые возможности понять, что не так в мозгу пациентов с болезнью Альцгеймера, и может однажды помочь им в поиске новых методов лечения.
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Св. Ранее этим летом Луи показал, что фермент, матриксная металлопротеиназа 9 (ММР-9), разрушает аномально агрегированные белки, известные как амилоидные фибриллы, основной ингредиент бляшек головного мозга. В головном мозге MMP-9 производится поддерживающими клетками, известными как астроциты.
MMP-9 уже хорошо известен из-за его связи с метастазами рака, сосудистыми заболеваниями, артритами и другими патологиями. Ученые назвали новую связь с болезнью Альцгеймера обнадеживающей, отметив, что ранее идентифицированные ферменты разрушают только меньший, неагрегированный компонент бляшек Альцгеймера.
"Мы уже знали о трех ферментах, которые расщепляют бета-амилоид (Abeta), фрагмент белка, который слипается вместе с собой, образуя фибриллы," говорит Джин-Му Ли, M.D., Ph.D., доцент неврологии. "Но до сих пор считалось, что Абета может сгущаться так плотно, что фибриллы становятся неразрушимыми."
В новом исследовании, опубликованном 25 октября в The Journal of Neuroscience, группа Ли обнаружила, что отключение мышиного гена для MMP-9 увеличивает уровень Abeta в промежутках между клетками мозга. Открытие доказывает, что MMP-9 способствует выведению Abeta из внеклеточного пространства, и предполагает, что его дисфункция потенциально может способствовать развитию болезни Альцгеймера.
"ММР-9 и другие подобные ему ферменты секретируются поддерживающими мозг клетками и активны в пространствах за пределами клеток, и именно здесь мы наблюдали повышение уровня Abeta у мышей, у которых отсутствовал ген для MMP-9," Ли отмечает. "Это относится к болезни Альцгеймера, потому что все амилоидные бляшки внеклеточные, и образование бляшек, по-видимому, связано с повышенным уровнем Abeta, который со временем накапливается в этих пространствах."
В более ранних исследованиях лаборатория Ли анализировала продукцию MMP-9 в астроцитах. Они обнаружили, что астроциты, близкие к амилоидным бляшкам, увеличивают выработку ММР-9. Визуальные исследования также показали, что уровни MMP-9 увеличиваются вокруг кровеносных сосудов, нагруженных амилоидом.
"По мере развития астроциты активируются вокруг бляшек, а затем в конечном итоге образуют стену, окружающую бляшки," он говорит.
Результаты Ли заставили его сформулировать провокационную, но пока еще не доказанную теорию о старой загадке болезни Альцгеймера: почему количество бляшек продолжает увеличиваться с течением времени, но только до определенного размера.
"Несмотря на то, что все, что мы знаем о фибриллах, предполагает, что они должны постоянно расти, бляшки достигают зрелого размера и перестают расти," Ли говорит. "Возможно, что производство ММР-9 и других подобных веществ поддерживающими клетками в головном мозге устанавливает баланс, который предотвращает рост бляшек сверх определенного размера."
В дальнейшем Ли планирует скрестить мышей, лишенных MMP-9, с линией мышей, генетически модифицированных, чтобы развить состояние, подобное болезни Альцгеймера. Ученые хотят увидеть, вызывает ли удаление MMP-9 у мышей более быстрое развитие болезни Альцгеймера.
В параллельном проекте, который будет тестировать потенциал MMP-9 в качестве терапевтического средства, Ли и его сотрудники будут использовать вирусы, чтобы изменить производство MMP-9 в мышиной модели. Исследователи хотят узнать, может ли повышение уровня фермента, присутствующего в головном мозге, отсрочить начало болезни Альцгеймера.
Источник: Школа медицины Вашингтонского университета, Майкл Парди