Анемия – распространенная и иногда изнурительная проблема среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Анемия может возникнуть при повреждении почек, что ограничивает выработку эритропоэтина (ЭПО) – гормона, который сигнализирует организму о выработке красных кровяных телец. В настоящее время пациентов с ХБП и анемией лечат препаратами, стимулирующими эритропоэз (ЭСС), которые необходимо вводить подкожно или как часть диализа. Исследователи из Бригама и женской больницы изучили ингибиторы пролилгидроксилазы индуцируемого гипоксией фактора (ингибиторы HIF PH), новый класс лекарств, которые можно вводить перорально для лечения анемии. Испытания ASCEND, спонсируемые GlaxoSmithKline (GSK), тестировали одно из этих соединений, дапродустат, у пациентов с ХБП на диализе и у пациентов с ХБП, не находящихся на диализе, и сравнивали безопасность и эффективность пероральных препаратов с традиционным лечением. В двух исследованиях, опубликованных в Медицинском журнале Новой Англии и в одновременной презентации на Неделе почек Американского общества нефрологов, они предложили данные, свидетельствующие о том, что дапродустат был так же безопасен и эффективен, как и ЭСС.
"Анемия является проблемой для очень многих пациентов с ХБП, и необходимость прийти в больницу или сделать себе подкожную инъекцию может стать узким местом для лечения," сказал Аджай Сингх, MBBS, из отделения почечной медицины Бригама и ведущий исследователь испытаний. "Пероральное лечение может преобразить уход за пациентами."
Разработка ингибиторов пролилгидроксилазы основана на открытиях Уильяма Г. Kaelin Jr., Доктор медицинских наук, онкологический институт Бригама и Дана-Фарбер, и его сотрудники. Эти открытия были отмечены Нобелевской премией по физиологии и медицине в 2019 году. В то время как ЭСС действуют как заместители ЭПО, чтобы напрямую стимулировать выработку эритроцитов, ингибиторы HIF PH действуют, стабилизируя белки, известные как факторы, индуцируемые гипоксией, побуждая организм вырабатывать собственный ЭПО и улучшая мобилизацию железа в костный мозг.
За прошедшие годы возникло много опасений по поводу безопасности ЭСС, включая возможное повышение риска инсульта, инфаркта миокарда, тромбоза сосудистого доступа, прогрессирования опухоли и смерти. В исследованиях ASCEND фазы 3 оценивалась безопасность сердечно-сосудистой системы, а также эффективность ингибитора HIF PH в повышении гемоглобина. Серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE) оценивались независимым комитетом на протяжении всего исследования.
Среди 2964 пациентов на диализе, которым случайным образом назначили дапродустат или ЭСС, уровень гемоглобина повысился 0.28 ± 0.02 г на децилитр с дапродустатом и 0.10 ± 0.02 г на децилитр с ESA, что соответствует заранее заданной конечной точке испытания. MACE произошел в 374 из 1487 (25.2 процента) и 394 из 1477 (26.7 процентов) участников в группах дапродустата и ESA соответственно, достигших заранее определенной конечной точки испытания.
Команда также сообщила о результатах среди 3872 пациентов, не находящихся на диализе. У этих пациентов также повысился уровень гемоглобина – 0.74 ± 0.02 г на децилитр с дапродустатом и 0.66 ± 0.02 г на децилитр с ESA, что соответствует заранее заданной конечной точке испытания. MACE произошел в 378 из 1937 (19.5 процентов) участников группы дапродустата и 371 из 1935 (19.2 процента) участники группы ESA, соответственно, снова достигли заранее определенной конечной точки испытания.
Авторы отмечают, что исследование имело несколько ограничений, в том числе его открытый дизайн, который позволял участникам знать назначенное им лечение и потенциально искажал сообщения о побочных эффектах. Кроме того, хотя испытание длилось несколько лет, ингибиторы HIF-PH могли иметь онкогенные или другие потенциальные долгосрочные побочные эффекты, которые потребовали бы более длительного наблюдения для выявления. Исследования были сосредоточены на ESAs darbepoetin alfa и epoetin alfa, и результаты могут быть неприменимы к другим ESAs. Но одной из сильных сторон испытаний был их размер, который был больше, чем предыдущие клинические испытания ингибиторов HIF-PH с более надежными результатами.
"Мы обнаружили, что пероральная доставка дапродустата работает так же хорошо, как и обычная терапия – повышая и поддерживая уровни гемоглобина среди пациентов, не находящихся на диализе, и поддерживая уровни среди пациентов, находящихся на диализе, – и была столь же безопасной," сказал Сингх. "Это могло бы открыть новый способ лечения людей с заболеванием почек, избегая инъекций и стимулируя организм вырабатывать красные кровяные тельца."