Исследователи разрабатывают новые противоопухолевые пептидные вакцины и ингибиторы

Исследователи разработали две новые противоопухолевые пептидные вакцины и два пептидных ингибитора в рамках более масштабных усилий по пептидной иммунотерапии под руководством исследователей из Центра комплексного рака Университета штата Огайо – Артура Дж. Онкологическая больница Джеймса и Ричард Дж. Научно-исследовательский институт Соловья (OSUCCC – Джеймс).

Два исследования, опубликованные в журнале OncoImmunology, определяют новые пептидные вакцины и ингибиторы, нацеленные на рецепторы HER-3 и IGF-1R. Все четыре агента вызвали значительный противоопухолевый ответ в линиях раковых клеток человека и в моделях на животных.

Исследования показывают, что сочетание двух пептидных агентов, нацеленных на разные клеточные рецепторы, может значительно повысить их эффективность и может предотвратить или преодолеть лекарственную устойчивость, которая часто возникает при стандартном лечении одним лекарством, нацеленным на HER-2.

"Комбинирование этих новых иммунотерапевтических пептидов может значительно улучшить показатели ответа и частоту стойких ремиссий для нескольких типов рака, которые зависят от передачи сигналов EGFR, HER-2, HER-3 или IGF-1R," говорит главный исследователь Правин Каумая, доктор философии, директор отдела разработки вакцин OSUCCC – Джеймс.

IGF-1R – рецептор 1R инсулиноподобного фактора роста – играет решающую роль в росте, пролиферации, дифференцировке и развитии клеток и сверхэкспрессируется при раке груди, поджелудочной железы, пищевода и толстой кишки.

HER-3 – или рецептор 3 эпидермального фактора роста человека – часто активируется при раке, который сверхэкспрессирует EGFR (также называемый HER-1) и HER-2.

"Мы полагаем, что блокирование HER-3 может обеспечить путь к преодолению устойчивости к агентам, которые нацелены на EGFR или HER-2," говорит Каумая, профессор акушерства и гинекологии, молекулярной и клеточной биохимии и микробиологии в штате Огайо.

Антитела, вызванные на животной модели двумя вакцинами, ингибировали пролиферацию раковых клеток и активацию рецепторов, а также вызывали гибель клеток в результате апоптоза и антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Они также значительно подавляли рост опухолей в моделях на животных.

Точно так же пептидные ингибиторы блокировали пролиферацию раковых клеток и активацию рецепторов, вызывали гибель клеток и замедляли рост опухолей в моделях на животных.

"Эти два исследования независимо идентифицируют важные эпитопы вакцин HER-3 и IGF-1R, которые вызывают значительный противоопухолевый ответ в различных линиях раковых клеток человека и в моделях на животных," Каумая говорит. "Они также предоставляют дополнительные доказательства того, что сочетание этих агентов имеет синергетический противоопухолевый эффект при различных типах рака, которые экспрессируют рецепторы HER."

Для этого исследования Каумайя и его коллеги использовали несколько линий раковых клеток (две линии молочной железы, TNBC, толстой кишки и поджелудочной железы) и две модели животных для оценки эффективности ингибиторов HER-3 и IGF-1R по отдельности и в комбинации с HER-2 и EGFR. Эти исследования указывают на рациональную комбинированную иммунотерапию для различных типов рака, которая более эффективна, чем использование вакцин-кандидатов с одним агентом.

Основные технические результаты включали:

Эпитопы вакцины HER-3 и IGF-1R были высокоиммуногенными у кроликов, вызывая высокие уровни активных антител;

Комбинирование вакцины HER-3 и ингибитора IGF-1R снижает пролиферацию раковых клеток на 60 процентов или более по сравнению со снижением на 40 процентов при использовании одного ингибитора HER-3 и на 30 процентов при использовании одного IGF-1R;

Агенты продемонстрировали эффективность в сочетании с вакцинами HER-1 и HER-2, разработанными ранее той же исследовательской группой; эксперименты с использованием клеточных линий показали синергетический противоопухолевый ответ, когда HER-2 был объединен с HER-3 или с IGF-1R при раке груди и, что важно, в линиях клеток, устойчивых к трастузумабу;

Комбинирование HER-3 с IGF-1R показало значительные противоопухолевые эффекты при раке груди, поджелудочной железы и толстой кишки, а комбинирование вакцин HER-1 и IGF-1R показало усиление противоопухолевого ответа при тройном отрицательном раке груди и раке поджелудочной железы.

"Мы считаем, что наши новые иммуностимулирующие стратегии с использованием пептидных вакцин и ингибиторов обещают долгосрочную клиническую пользу от высокого риска, рецидивирующего, рефрактерного и метастатического рака," Каумая говорит.