В последние годы ученые обнаружили несколько генетических мутаций, связанных с повышенным риском психических заболеваний, таких как шизофрения и биполярное расстройство. Одна из таких мутаций, известная как DISC1 ?? аббревиатура от ?? Disrupted in Schizophrenia-1 ?? ?? был впервые обнаружен в большой шотландской семье с высоким уровнем шизофрении, биполярного расстройства и депрессии.
С тех пор исследования показали, что мутации DISC1 могут приводить к изменению структуры мозга и ухудшению когнитивных функций, но точно неизвестно, как это происходит. Новое исследование Ли-Хуэй Цай, директора Института обучения и памяти Пикауэра Массачусетского технологического института, показывает, что мутации DISC1 нарушают конкретный сигнальный путь в нейронах, который имеет решающее значение для нормального развития мозга.
На генетическом скрининге 750 человек ?? некоторые из них были здоровы, а некоторые страдали психическими заболеваниями ?? исследователи обнаружили несколько распространенных вариантов гена DISC1. Однако, несмотря на то, что эти мутации нарушили нормальное развитие мозга, их было недостаточно, чтобы вызвать болезнь сами по себе.
?? Многие люди могут быть носителями этого [генетического дефекта], и у них, вероятно, действительно есть какие-то дефекты в развитии своего мозга. Однако также довольно ясно, что одного этого недостаточно, чтобы вызвать психическое расстройство. Цай говорит. Это очень согласуется с представлением о том, что, вероятно, должна быть комбинация нескольких различных генетических вариаций, чтобы вызвать клинически измеримый результат.??
Исследование появится в ноябре. 17 номер журнала Neuron. Ведущий автор статьи – Карун Сингх, постдок Института Пикауэра.
Нарушение развития
В исследовании, опубликованном в 2009 году, Цай и ее коллеги показали, что ген DISC1 регулирует клеточный сигнальный путь, известный как Wnt. Было обнаружено, что этот путь стимулирует пролиферацию стволовых клеток во время эмбрионального развития. Что наиболее важно с точки зрения психического заболевания, передача сигналов Wnt способствует пролиферации нейрональных клеток-предшественников, незрелых клеток, которые в конечном итоге становятся нейронами.
?? Мы обнаружили, что DISC1 на самом деле поддерживает целостность передачи сигналов Wnt, ?? Цай говорит. ?? Итак, если DISC1 по какой-либо причине потерян, то передача сигналов Wnt нарушается. Это также привело к нарушению пролиферации нейропрогениторов и развитию мозга.??
Цай и ее коллеги показали, что DISC1 регулирует передачу сигналов Wnt, отключая фермент, известный как Gsk3-beta. (Примечательно, что Gsk3-beta также является мишенью для лития, распространенного лечения биполярного заболевания.В этой статье мы предположили, что DISC1 в основном является эндогенным литием, чтобы поддерживать целостность передачи сигналов Wnt, ?? Цай говорит.
В новой статье Neuron лаборатория Цая исследовала влияние мутации DISC1 на человеческую популяцию. Вместе с исследователями из Центра психиатрических исследований Стэнли при Институте Броуда они секвенировали ген DISC1 у более чем 700 человек ?? примерно половина из них страдала шизофренией или биполярным расстройством, остальные были здоровы ?? и идентифицировали несколько вариантов гена DISC1.
Однако ни одна из этих единичных мутаций не была значительно более распространена в больной популяции, чем в здоровой популяции. ?? Это говорит о том, что варианты DISC1 у людей сами по себе не вызывают болезни, ?? Цай говорит.
Исследователи выбрали четыре наиболее распространенных мутации DISC1 и протестировали их действие на мышах, рыбках данио и человеческих клетках. Оказалось, что три из этих вариантов действительно приводят к нарушению передачи сигналов Wnt. Однако некоторые из этих мутаций были обнаружены у здоровых людей, поэтому их недостаточно, чтобы вызвать болезнь сами по себе.
Четвертый вариант не повлиял на передачу сигналов Wnt, но повлиял на нейроны ?? способность перемещаться в нужное место во время развития мозга и формировать связи с другими клетками.
Альберт Вонг, доцент фармакологии Университета Торонто, говорит, что полученные данные представляют собой «важный шаг вперед». в понимании того, как мутации DISC1 могут привести к аномальной структуре и функции мозга. «Эта статья лаборатории Цая устанавливает важную связь между ассоциированными с заболеванием вариантами DISC1 человека и передачей сигналов Wnt / Gsk3-beta и развитием мозга», говорит Вонг, который не участвовал в этом исследовании.
?? Замечательный орган ??
Цай говорит, что неудивительно, что, хотя генетические дефекты явно вызывают некоторые сбои на клеточном уровне, они не всегда приводят к заболеваниям. ?? Мозг действительно замечательный орган. Он настолько пластиковый и обладает огромной способностью компенсировать любые дефекты, она говорит.
Она ожидает, что будущие исследования выявят другие генетические мутации, которые также необходимы для развития шизофрении и других психических расстройств.
В статье Neuron исследователи также изучили уровни передачи сигналов Wnt у людей с биполярным заболеванием и обнаружили, что они были намного ниже, чем у здоровых людей, предполагая, что биполярное заболевание и шизофрения могут иметь одно и то же происхождение. ?? Многие гены, участвующие в шизофрении, также участвуют в биполярном расстройстве. Теперь, с биохимической точки зрения, похоже, что это тоже так, ?? Цай говорит.Этот рассказ переиздан с разрешения MIT News (веб-сайт.мит.edu / newsoffice /), популярный сайт, на котором освещаются новости об исследованиях, инновациях и преподавании Массачусетского технологического института.