В результате почти десятилетнего сотрудничества исследователей из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) и Королевского колледжа Лондона (KCL) был выявлен новый ген наследственного бокового амиотрофического склероза (БАС, также известного как болезнь Лу Герига). Это четвертый ген, связанный с семейными формами разрушительного неврологического расстройства. В двух статьях, опубликованных в журнале Science от 27 февраля, сообщается о мутациях в FUS / TLS, гене, который, как известно, играет роль в репарации ДНК и регуляции экспрессии генов. Мутации влияют на поведение белка FUS / TLS в клетках и приводят к отложению аномального белка в двигательных нейронах.
«Мы обнаружили серию мутаций в гене, который взаимодействует с биологическими путями, уже участвующими в БАС и других неврологических заболеваниях, что приводит к семейному БАС с разными типами наследования и разной степени тяжести», – говорит Томас Квятковски, доктор медицины, доктор философии, Массачусетского генерального института исследований. Нейродегенеративное заболевание (MGH-MIND), ведущий автор отчета MGH. «Это приближает нас к выявлению связи между наследственным и спорадическим БАС, а также к новым целям при разработке лекарств.”
БАС – прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее двигательные нейроны головного и спинного мозга. Смерть этих нервных клеток останавливает передачу нервных импульсов к мышечным волокнам, что приводит к слабости, параличу и, как правило, к смерти от дыхательной недостаточности. Большинство случаев БАС носят спорадический характер и не имеют признаков наследования, но 10 процентов случаев, по-видимому, передаются по наследству. Первый ген, связанный с семейным БАС, SOD1, был обнаружен в 1993 году группой специалистов во главе с Робертом Брауном, доктором медицины, старшим автором статьи MGH. Бывший директор дневной лаборатории нервно-мышечных исследований в MGH-MIND, Браун теперь профессор и заведующий кафедрой неврологии в Медицинской школе Массачусетского университета.
Считается, что мутации в SOD1 вызывают до 25 процентов семейного БАС, и поиск дополнительных генетических причин был сложной задачей. Было идентифицировано несколько редких мутаций, вызывающих атипичные формы заболевания, а второй ген, связанный с классической формой, VAPB, был обнаружен в нескольких семьях в Бразилии. В 2008 году команда KCL обнаружила мутации в гене под названием TARDBP, приводящие к аномальным отложениям связанного белка в нейронах, в другой группе семейных пациентов с БАС.
Текущие результаты начались с анализа группой MGH семьи с островов Зеленого Мыса, в которой у четырех человек развилась форма БАС, в первую очередь затрагивающая их руки и ноги, но не дыхательную систему. Бабушка и дедушка пациентов по материнской линии были двоюродными братьями, и тот факт, что многие жители Кабо-Верде в небольших общинах тесно связаны друг с другом, увеличивал вероятность того, что заболевание было вызвано рецессивной мутацией, унаследованной от обоих родителей. Исследователи провели скрининг пораженных и здоровых членов семьи на предмет случаев, в которых обе копии хромосомной области были идентичны. Было обнаружено, что пораженные члены семьи имеют такую область в сегменте хромосомы 16, которая, как предполагали предыдущие исследования обеих групп, может нести ген БАС.
Подробное секвенирование нескольких генов-кандидатов в этой области выявило связанную с БАС мутацию в FUS / TLS, две копии которой присутствовали во всех четырех затронутых членах семьи. Некоторые явно здоровые члены семьи, у которых также было две мутировавшие копии, не достигли возраста, в котором обычно проявляются симптомы БАС. У нескольких незатронутых членов семьи была единственная копия этого варианта, которая также наблюдалась у одного неродственного жителя Кабо-Верде, но не в контрольной группе из 1446 человек из Северной Америки.
Затем исследователи MGH полностью секвенировали белок-кодирующие области FUS / TLS в двух семьях, которые в предыдущих исследованиях предполагали наличие связанного с БАС гена на хромосоме 16, и обнаружили различные мутации FUS / TLS у затронутых членов обеих семей. Анализ гена в 81 неродственном семейном случае БАС и почти в 300 спорадических случаях привел к обнаружению в общей сложности 13 различных мутаций FUS / TLS в 17 семейных семьях БАС, но мутаций не было обнаружено ни в единичных случаях, ни в контрольной группе.
Исследователи MGH стремились подтвердить свои ранние данные о мутациях FUS / TLS, попросив команду из Королевского колледжа Лондона во главе с Кристофером Шоу, MBChB, MD, проверить семьи, которые они изучали. Как описано в их научной статье, команда KCL сообщила о трех мутациях в восьми очевидно неродственных семьях и продолжила охарактеризовать эффект мутаций в культивируемых клетках. Они также идентифицировали отложения белка FUS / TLS в двигательных нейронах трех пациентов с мутациями FUS / TLS, отложения отсутствовали у пациентов с мутациями SOD1 или спорадическим БАС.
Затем команда MGH проанализировала ткань мозга одного из своих пациентов и также обнаружила аномальные отложения белка FUS / TLS в ядрах как нейрональных, так и ненейрональных клеток, а также дегенеративные изменения, типичные для БАС. «Поиск генов для редких и быстро смертельных заболеваний является чрезвычайно сложной задачей – я не могу не переоценить, насколько важным было международное сотрудничество с участием стольких преданных своему делу ученых и врачей по обе стороны Атлантики», – говорит Квятковски.
«Мы только начали изучать, как эти очевидные агрегаты FUS / TLS связаны с болезненным процессом – вносят ли они вклад в повреждение нейронов или защищают от него», – продолжает он. «Мы также разрабатываем генетический тест на мутации в этом гене, который может помочь выявить людей из группы риска и помочь клиницистам в диагностике. Было замечательно работать вместе, чтобы попытаться решить проблему ALS, и я надеюсь, что наше дальнейшее сотрудничество приведет к еще большим успехам.Квятковски – преподаватель неврологии в Гарвардской медицинской школе.
Браун добавляет: «Это открытие идентифицирует новые пути, участвующие в БАС, и почти наверняка приведет к созданию новых моделей этого заболевания на животных и клетках, что должно ускорить усилия по поиску лечения БАС.”
Источник: Массачусетская больница общего профиля