Потенциальные методы лечения болезни Альцгеймера в настоящее время изучаются с использованием генетически модифицированных линий мышей, которые демонстрируют многие ключевые особенности болезни. Большинство этих моделей мышей сверхэкспрессируют белок-предшественник амилоида (APP) – большой белок, который при расщеплении ферментами высвобождает бета-амилоид (Aβ), пептид, ответственный за образование патогенных бляшек в головном мозге пациентов с болезнью Альцгеймера. Проблема с этим подходом, однако, заключается в том, что АРР также может давать начало другим пептидным фрагментам, которые являются токсичными или нейропротекторными, что затрудняет перенос результатов исследований на человеческое заболевание.
Такаоми Сайдо, Такаши Сайто и его коллеги из лаборатории протеолитической нейробиологии Института исследований мозга RIKEN разработали пару моделей мышей, которые производят избыточное количество Aβ без избыточной экспрессии APP. "Наши мыши могут быть полезными инструментами для оценки мишеней лекарств и выяснения патогенных молекулярных механизмов болезни Альцгеймера," говорит Сайдо.
Чтобы «построить» свою первую модель мыши, команда Сайдо манипулировала геном мыши, кодирующим APP, с помощью метода генной инженерии, известного как стратегия «нокаута». Исследователи сначала сделали часть гена APP, кодирующую Aβ, более похожей на человеческую. Затем они «столкнули» две специфические мутации, обнаруженные у людей с семейным анамнезом с ранним началом болезни Альцгеймера. Одна из них, так называемая шведская мутация, увеличивает общее количество Aβ; другая, иберийская мутация, регулирует соотношение форм Aβ, склоняя чашу весов к типу, который с наибольшей вероятностью вызовет образование бляшек. Ни одна из мутаций не влияет на общую экспрессию APP.
Эти мыши начали накапливать Aβ примерно в возрасте шести месяцев (рис. 1). Впоследствии у них развилось несколько симптомов, связанных с болезнью Альцгеймера, включая амилоидные бляшки в коре головного мозга и гиппокампе, с признаками нейровоспаления и синаптической потери в непосредственной близости от бляшек. У мышей также проявлялись признаки ухудшения когнитивных функций и памяти в возрасте 18 месяцев.
Параллельно исследователи создали еще одну модель мыши, которая выражала арктическую мутацию в дополнение к шведской и иберийской мутации. Симптомы у этих мышей обычно были более тяжелыми и быстрыми. "Штамм с тройным мутантом может быть полезным инструментом для выяснения молекулярных механизмов патогенов после отложения Aβ," отмечает Сайдо, "в то время как штамм с двойным мутантом может помочь найти способы предотвратить болезнь."
Новые мышиные модели предоставляют средства для изучения эффектов Aβ в головном мозге без осложняющих эффектов сверхэкспрессии APP, и, как ожидается, позволят исследователям более точно оценивать новые методы лечения болезни Альцгеймера.