Две мутации, выявленные у людей с онтогенетическими и эпилептическими заболеваниями головного мозга, могут быть связаны с одним и тем же ионным каналом. Исследователи выяснили, как обе независимые мутации влияют на функцию канала: делая его чрезмерно активным и очень чувствительным к стимуляции. Полученные данные являются важным шагом на пути к разгадыванию того, что вызывает симптомы у пациентов.
Возрастные и эпилептические энцефалопатии представляют собой гетерогенную группу расстройств, характеризующихся эпилепсией и умственной отсталостью. Генетический анализ показал участие ионного канала TRPM3. Этот канал активируется теплом и различными химическими лигандами. Он помогает нам обнаруживать вредное тепло и играет важную роль в воспалительной боли.
"Две разные мутации в гене, кодирующем TRPM3, были идентифицированы у девяти человек с диагностированной онтогенетической и эпилептической энцефалопатией," объясняет Томас Воетс (VIB-KU Leuven), чьи исследования сосредоточены на ионных каналах и их роли в ощущении боли и тепла. "Поскольку функциональные последствия мутаций оставались неуловимыми, мы решили понять, как нарушения этого конкретного ионного канала могут вызывать умственную отсталость и эпилептические припадки."
Чрезмерно активный канал
Воетс вместе со своим коллегой Йорисом Вриенсом (KU Leuven) и их командой из Лаборатории исследования ионных каналов смогли показать, что обе мутации влияют на стробирование канала TRPM3.
"В клинических отчетах указывалось, что помимо судорог и умственной отсталости, у некоторых из пострадавших пациентов наблюдалась измененная чувствительность к теплу и боли, что намекало на измененную измененную функцию TRPM3," говорит Вринс.
Команда действительно смогла продемонстрировать, что обе мутации приводят к значительному увеличению активности каналов. Мало того, что базальная активность увеличилась, они также наблюдали более высокую чувствительность к стимуляции эндогенным нейростероидом и высокой температурой. Что наиболее поразительно, одна из двух мутаций привела к еще более выраженным функциональным изменениям, включая аномальную активацию и снижение чувствительности к противосудорожным препаратам.
"Две мутации, идентифицированные в гене TRPM3, приводят к образованию каналов с существенно измененными функциональными свойствами. В то время как индивидуальные эффекты обеих мутаций различаются, обе могут рассматриваться как мутанты с сильным усилением функции с повышенной активностью как в базовых условиях, так и при стимуляции," говорит Воетс.
"Эти две мутации также являются первым генетическим свидетельством того, что TRPM3 связывается с болевым фенотипом у людей," добавляет Вринс. Исследователи предполагают, что эта повышенная активность каналов может лежать в основе развития судорог и симптомов развития нервной системы у пациентов.