Пациенты с болезнью Альцгеймера подвержены высокому риску судорог. Хотя белок бета-амилоид, участвующий в развитии и прогрессировании болезни Альцгеймера, кажется наиболее вероятной причиной этой гиперактивности нейронов, как и почему имеет место эта повышенная активность, еще не было объяснено – до сих пор.
Новое исследование исследователей Тель-Авивского университета, опубликованное в Cell Reports, указывает на точный молекулярный механизм, который может запускать усиление нейрональной активности у пациентов с болезнью Альцгеймера, что впоследствии нарушает память и функции обучения. Исследовательская группа во главе с доктором. Инна Слуцкая из Медицинского факультета им. Саклера и Школы нейробиологии им. Сагола обнаружила, что белок-предшественник амилоида (АРР), помимо его хорошо известной роли в производстве бета-амилоида, также является рецептором для бета-амилоида. Согласно исследованию, связывание бета-амилоида с парами молекул АРР запускает сигнальный каскад, который вызывает повышенную активность нейронов.
Повышенная активность в гиппокампе – области мозга, которая контролирует обучение и память – наблюдалась у пациентов с легкими когнитивными нарушениями и ранними стадиями болезни Альцгеймера. Гиперактивные нейроны гиппокампа, которые предшествуют образованию амилоидных бляшек, также наблюдались на моделях мышей с ранним началом болезни Альцгеймера."Это действительно потрясающие результаты," сказал доктор. Слуцкий. "Наша работа предполагает, что молекулы АРР, как и многие другие известные рецепторы клеточной поверхности, могут модулировать передачу информации между нейронами."
С пониманием этого механизма потенциал восстановления памяти и защиты мозга значительно увеличивается.
Основываясь на более ранних исследованиях
Исследовательский проект был запущен пять лет назад после открытия исследователями физиологической роли, которую играет бета-амилоид, ранее известный как исключительно токсичная молекула. Команда обнаружила, что бета-амилоид необходим для нормальной повседневной передачи информации через сети нервных клеток. Если уровень бета-амилоида даже немного повышен, это вызывает гиперактивность нейронов и значительно ухудшает эффективную передачу информации между нейронами.
В поисках первопричины гиперактивности нейронов докторант ТАУ Хилла Фогель и постдокторант Сэмюэл Фрер обнаружили, что при отсутствии воздействия "обычный" нейроны стали гиперактивными после повышения концентрации бета-амилоида, нейроны, лишенные АРР, не ответили на бета-амилоид. "Это открытие стало отправной точкой долгого пути к расшифровке механизма гиперактивности, опосредованной APP," сказал доктор. Слуцкий.
Исследователи, сотрудничавшие с проф. Джоэл Хирш, факультет естественных наук ТАУ, профессор. Доминик Уолш из Гарвардского университета и профессор. Эхуд Исакофф из Калифорнийского университета в Беркли использовал комбинацию передовых оптических изображений с высоким разрешением, биофизических методов и молекулярной биологии для изучения APP-зависимой передачи сигналов в нейронных культурах, срезах мозга и моделях мышей. Используя высокочувствительные биофизические методы, основанные на передаче резонансной энергии флуоресценции (FRET) между флуоресцентными белками в непосредственной близости, они обнаружили, что APP существует в виде димера в пресинаптических контактах, и что связывание бета-амилоида запускает изменение взаимодействий APP-APP. , что приводит к увеличению притока кальция и высвобождению глутамата – другими словами, гиперактивности мозга.
Новый подход к защите мозга
"Мы определили молекулярных игроков в гиперактивности," сказал доктор. Слуцкий. "Научный сотрудник ТАУ Ошик Сегев в настоящее время работает над определением точного места, где бета-амилоид связывается с АРР, и над тем, как он изменяет структуру молекулы АРР. Если мы сможем изменить структуру АРР и разработать молекулы, которые мешают связыванию бета-амилоида с АРР, то мы сможем прервать процесс, ведущий к гиперактивности гиппокампа. Это может помочь восстановить память и защитить мозг."
Предыдущие исследования проф. Лаборатория Леннарта Макке убедительно предполагает, что снижение уровня экспрессии "тау" (белок, связанный с микротрубочками), еще один ключевой игрок в патогенезе болезни Альцгеймера, устраняет синаптические дефициты и снижает аномальную активность мозга в моделях на животных. "Крайне важно понять недостающее звено между APP и сигнальными путями, опосредованными tau, ведущими к гиперактивности контуров гиппокампа. Если мы сможем найти способ разорвать положительную сигнальную петлю между бета-амилоидом и нейрональной активностью, это может спасти когнитивное снижение и преобразование в болезнь Альцгеймера," сказал доктор. Слуцкий.